肝脏缺血再灌注损伤的发生机制研究进展

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(编校:任永斌)

肝脏缺血再灌注损伤的发生机制研究进展

千年松,帝振宇,陶开山

󰀁指示性摘要󰀁缺血再灌注造成的器官损伤与多种临床及环境因素有关。临床中的许多状况均可引起缺血

再灌注损伤,如器官移植、心脏冠状搭桥以及心肌梗死、中风等。缺血再灌注损伤主要来源于再灌注时产生的急性活性氧。它们会导致直接的组织损伤,并且启动一连串的导致炎症、细胞死亡甚至器官衰竭的有害的细胞反映。肝缺血再灌注损伤(Ischemia/reperfusion,I/R)是肝脏外科疾病中常见的病理过程,如处理严重的肝外伤。施行广泛的肝切除术、肝脏移植等,导致肝缺血再灌注损伤的原因很多。确切的发病机制仍不十分清楚。目前,对肝脏缺血再灌注损伤发生机制的研究已成为关注的热点。

󰀁关键词󰀁肝脏;缺血再灌注;发生机制;急性活性氧

󰀁中图分类号󰀁R730.3󰀁󰀁󰀁󰀂文献标识码󰀁A󰀁󰀁󰀁󰀂文章编号󰀁1672-4992-(2009)08-15-04

󰀁󰀁缺血再灌注损伤是影响肝移植和肝脏叶段切除术后肝功能的一个多因素的过程。复氧过程中活性氧的产生,Kupffer细胞、淋巴细胞和中性粒细胞的活化引起一系列损害性的细胞反应,继而导致炎症、细胞死亡。同时由于肝窦内皮细胞的损害而导致的微循环障碍,进一步加重肝脏局部缺血。在细胞应激过程中血红素氧化酶系统发挥了细胞保护、抗氧化、抗炎症、维持微循环的作用。还有一些重要保护物质越来越受到大家的重视,包括热休克蛋白[1]、一氧化氮(NO)[2]。

1󰀁肝脏缺血再灌注损伤的发生机制研究1.1󰀁钙超载和肝脏缺血再灌注损伤

细胞内自由钙浓度在调节许多细胞机能和激素的活性方面有重要作用。正常生理条件下,肝细胞维持胞内外钙的

󰀁收稿日期󰀁󰀂2008-08-29󰀁修回日期󰀁󰀂2008-12-13

󰀁作者单位󰀁󰀂第四军医大学西京医院肝胆胰脾外科,陕西󰀁西安󰀁

710032

󰀁作者简介󰀁󰀂千年松(1982-),男,吉林吉林人,博士,主要从事器

官移植和肝脏肿瘤等方面的基础与临床工作。

󰀁通讯作者󰀁󰀂陶开山(19-),男,安徽人,主任医师,副教授,主要

从事肝癌干细胞及肝移植的基础和临床研究。动态平衡,主要依靠Na+/Ca2+交换系统、H+/Ca2+交换系统、膜对Ca2+的低通透性和膜钙泵的主动转运。当细胞内钙超载时可引起磷脂酶的激活,膜磷脂分解,破坏细胞和线粒体膜。最终导致细胞死亡[3]。钙超载可激活巨噬细胞,在肝脏即Kupffer细胞,从而释放很多毒性产物,如水解酶和细胞因子。钙超载可使黄嘌呤脱氢酶转化为黄嘌呤氧化酶,从而导致自由基生成增多。目前认为,细胞内钙超载引起肝细胞损伤的机理:󰀁激活Ca2+依赖磷脂酶c和磷脂酶A2,使其双分子层结构紊乱,导致膜性结构的破坏[4];󰀁激活Ca2+依赖蛋白酶,破坏细胞骨架与胞膜联接的完整性而导致细胞损伤[5];󰀁线粒体钙超载使其膜电势丧失,氧化磷酸化脱偶联,引起严重能量代谢障碍,并促进了氧自由基的产生,对细胞产生不可逆的损伤。

1.2󰀁中性粒细胞和肝脏缺血再灌注损伤

󰀁󰀁中性粒细胞在肝脏缺血再灌注损伤的早期聚集到肝脏微循环系统中被活化,加重再灌注损伤。中性粒细胞的聚集外侵需要肝窦内皮细胞和中性粒细胞之间的相互作用,通过中性粒细胞和内皮细胞表面黏附分子的上调使得两者的结合更加紧密,从而使中性粒细胞进一步越过内皮细胞,转入肝脏实质,产生炎症反应。有研究认为,肝窦是中性粒细胞外侵的主要地方,一旦外侵入肝实质,中性粒细胞通过淋巴细胞相关抗原与肝细胞上的细胞间黏附分子结合发生作用。󰀁1590󰀁

引起长时间的蛋白酶的释放和氧化应激,造成肝脏的损伤[6]。再灌注时,渗出到组织中的中性粒细胞在NADPH氧化酶作用下产生大量氧自由基,释放多种蛋白水解酶,损伤肝细胞及细胞外基质。Kupffer细胞的钙超载是其被激活的根本原因,激活的Kupffer细胞可通过释放大量毒性介质而参与或介导肝脏损伤。此外内皮细胞的钙超载可导致肝内微循环阻抗增大,使再灌注微循环血液流量降低[7-8]。1.3󰀁氧自由基和肝脏缺血再灌注损伤

在生理情况下,身体内不断产生氧自由基,而又不断将其清除以维持在一个动态平衡状态。肝缺血再灌注过程中,由于肝细胞缺血缺氧,ATP分解代谢增加。其分解产物次黄嘌呤在缺血组织内大量堆积,同时缺氧也使内源性抗氧化剂如超氧化物歧化酶(SOD)失活或耗尽,而缺血的刺激激活Ca2+依赖蛋白酶促进胞内无害的黄嘌呤脱氢酶(XDH)向有害的黄嘌呤氧化酶(XOD)转化[9]。后者利用胞内分子氧产生大量的氧自由基。此外激活的Kupffer细胞、中性粒细胞、吞噬细胞和单核细胞受到缺氧刺激后通过细胞膜上NADPH氧化酶作用,也释放大量氧自由基[10]。线粒体也是氧自由基的重要来源。细胞的缺血、缺氧可使细胞色素氧化酶功能失调。使细胞内线粒体膜电势丧失。呼吸链功能障碍电子传递链电子漏率增加,从而促进氧自由基的产生[11]。氧自由基对肝细胞损伤机制主要有:󰀁氧自由基为细胞的杀手。它可协助巨噬细胞杀伤入侵体内的微生物。但同时对蛋白质、核酸、骨胶原和多糖等生物物质均有毒性;󰀁氧自由基对细胞双层磷脂结构中的重要脂类进行氧化作用。生成多种脂质过氧化物,从而直接损伤细胞;󰀁氧自由基能损伤细胞器的膜,进而引起溶酶体,微粒体及线粒体破裂。󰀁氧自由基能引起血小板、粒细胞的微血管中粘附、聚集,造成微循环障碍。

1.4󰀁库普弗细胞激活及中性粒细胞的聚集和肝脏缺血再灌注损伤

库普弗细胞(Kupffercell)是位于肝血窦内的巨噬细胞,肝脏缺血再灌注后Kupffer细胞可被激活,该细胞被激活后产生大量炎症介质。如细胞因子、氧自由基、蛋白酶、血小板活化因子、血栓素等,这些介质在介导肝脏再灌注损伤中起重要作用[12]。Kupffer细胞激活后释放的氧自由基和细胞因子增强肝窦内皮细胞黏附分子的表达,它们可促进白细胞、血小板与肝窦内皮细胞的黏附,从而加重内皮细胞的损伤与肝微循环紊乱。此外,激活的Kupffer细胞伪足极化,向肝窦腔内凸出,与肝窦内皮细胞密切接触并阻碍激活的中性粒细胞的流动。Kupffer细胞还能释放蛋白酶破坏Disse间隙内托附肝窦内皮细胞的糖蛋白,使肝窦内皮细胞失去托附而流入肝窦内。这些进一步加重了微循环障碍。有研究表明应用Kupffer细胞活化抑制剂可明显减轻肝缺血再灌注损伤[13]。中性白细胞始终参与肝脏IR损伤过程。中性白细胞聚集是一个多步骤的过程,包括与内皮细胞的接触和粘附、经内皮细胞迁移和随后与实质细胞接触和损害。IR后,中性白细胞和SEC表面的CAM(cellularadhesionmolecules,CAM)激活和/或上调。这种激活和/或上调可被多种炎性分子诱导,包括导致粘附级联反应发展的脂介质、细胞因子、化学介质、肽类趋化因子和核转录因子[14]。细胞粘附分子是参与细胞-细胞间和细胞-基质间相互作用的细胞表面糖蛋白。分为选择素、整合素和免疫球蛋白超家族[15]。MODERNONCOLOGY,Aug󰀁2009,VOI󰀁17,NO󰀁8

1.5󰀁细胞因子和肝脏缺血再灌注损伤

多种细胞因子参与了肝脏缺血再灌注损伤的病理生理过程。例如TNF-a、PAF(血小板激活因子)、IL-1、IL-10等。这些细胞因子可以通过自分泌、旁分泌以及体液途径在肝内彼此间形成网络、协同作用,进而引起肝损伤。TNF-a是由多种细胞在炎症反应和免疫调节刺激时产生的一种多效性细胞因子,其生物学作用包括诱导细胞死亡和促进细胞再生。TNF-a可能直接介导细胞线粒体毒性作用和诱导细胞凋亡或坏死。ROS是TN-a细胞毒性作用的另一个作用因子,啮齿类动物部分肝IR后不久即可检测到血清TNF-a水平升高。TNF-a可诱导IL-1释放,又可诱导Kupffer细胞产生TNF-a,IL-1也可上调中性白细胞的自由基产物。抗TNF-a抗体可降低大鼠肝脏IR损伤和肺水肿反应。己酮可可碱(pentoxifylline)抑制Kupffer细胞TNF-a产物可降低鼠肝脏IR损伤[16]。有文献报道,肠源性内毒素可激活Kupffer细胞释放大量的TNF,后者能显著地增加肝窦内皮细胞表面黏附分子的表达,促进血液中白细胞与肝窦内皮细胞间的黏附。IL-1可诱导IL-8的合成并增加细胞黏附分子选择素、整合素的表达,这些均增强中性粒细胞与内皮细胞的黏附,进一步导致合成更多的细胞因子;同时IL-1可诱导Kupffer细胞产生TNF-a并且上调中性粒细胞释放氧自由基的能力。PAF是来源于肝窦内皮细胞及激活的Kupffer细胞的另一重要的细胞因子,PAF可激活黏附于肝窦内皮细胞上的中性粒细胞产生大量的氧自由基,PAF可能因Kupffer细胞与氧自由基的相互作用而产生,用氯化钆灭活Kupffer细胞或别嘌呤醇抑制氧自由基的生成均可减少PAF的产生[17]。IL-10是一种抗炎细胞因子,它可以通过抑制NF-󰀁B的活性减轻炎症反应。研究发现IL-IO能抑制TNF-a及细胞黏附分子的表达,从而减轻肝脏缺血再灌注损伤导致的微循环障碍。

2󰀁肝脏缺血再灌注损伤中的防治

随着肝脏应用解剖研究的深入、止血药物和各种手术器械的发展提高了肝切除技术和安全性,临床实践中Pringle手法应用逐渐减少。但是适当的缺血预处理可能是预防肝脏IR损伤的有效保护措施。短暂的IR过程致使器官对随后的更为持久的IR损害更具耐受力的技术称为缺血预处理(is󰀁chemicpreconditioning)。缺血预处理效应已经在脑、小肠、骨骼肌和肝脏中均有证实,其保护机制可能包括腺苷、腺苷A2受体、NO、TNF-a的消除、能量代谢的改变、微循环的维护和

[14]

加速细胞循环等因素。2.1󰀁血红素氧化酶

血红素氧化酶(hemeoxygerka,HO)将血红素氧化降解为胆绿素、一氧化碳(CO)、游离铁。HO包括三种异构体,HO-1属于诱导性的,也就是热休克蛋白32;HO-2是保守表达的;HO-3还没有完全明确。研究认为HO-1在氧化应激中具有保护作用,因为血红素可以发生脂质过氧化反应,产生自由基离子。有人通过对大鼠肝脏的缺氧预处理后发现,HO-1mRNA和蛋白水平明显升高,而再灌注后肝脏损伤的生化指标普遍下降,两者具有相关性,提示可能通过HO的活化来减轻肝脏的缺血缺氧后的再灌注损伤[18]。最近发现HO系统不仅具有抗氧化作用,还具有更复杂的细胞保护和免疫调节作用。在缺血再灌注损伤中破坏的红细胞增加了血流阻力,裂解释放的血红素更加重了氧化过程。而现代肿瘤医学󰀁2009年8月󰀁第17卷第8期

HO作为清除剂降解血红素,避免它的损害,同时在降解过程中消耗氧分子,从而减少游离氧自由基的产生。胆绿素也可以通过清除氧自由基来发挥抗氧化作用,而且有研究发现在内毒素血症模型中它可以通过调节肝窦内皮细胞表面的黏附分子减少白细胞的浸润,并且抑制补体系统的活化[19]。游离铁的释放促进铁蛋白的合成,虽然它也是促氧化物质,但是实验发现游离铁很少聚集在膜表面,可能有其他的再分布和中和过程。CO的作用类似于NO,能够导致平滑肌的舒张,增加肝脏的再灌注血供。HO系统的其他作用包括:诱导性一氧化氮合成酶的抑制;血小板聚集的抑制;内皮凋亡的抑制;一些细胞因子的下调。通过诱导HO的表达以及外源性补充可以有效减少肝脏缺血再灌注损伤。

2.2󰀁缺血预处理

最初认为,移植肝的热缺血和冷缺血时间都应尽可能地缩短,以减轻移植肝的缺血再灌注损伤[2]。1986年,Murry等[21]在犬的心脏实验过程中发现,经过连续短暂的缺血(5min)和复灌(5min)处理后,心肌再经历40min的缺血,4d后,心肌梗死的面积较没有行短暂缺血复灌处理的对照组减少75%,从而提出了缺血预处理(ischemicpreconditioning,IPC)的概念,认为IPC能诱发内源性保护机制,增强器官耐受随后的缺血再灌注损伤的能力。在肝脏方面最初进行的是热缺血方面的研究,证明IPC对肝脏的热缺血再灌注损伤具有保护作用。后来,在肝移植方面也进行了一些研究,Yin等[22]于1998年首次报道了缺血预处理对大鼠移植肝的再灌注损伤具有保护作用,受体的存活率及肝功能指标均较对照组好。

2.3󰀁热休克蛋白70

缺血预处理对肝脏缺血再灌注损伤的保护作用已有文献报道。Kume等[23]研究发现,用Pringles'法阻断入肝血流15min,恢复48h后在肝组织内诱导的热休克蛋白70(HSP70)大量表达,加快了再灌注期间肝功能恢复及提高了术后生存率。有关IPC对肝功能的保护作用的确切机制目前尚不清楚。Lawson等[24]认为小鼠1次预处理不可能调动其缺血预处理保护机制,至少要2次才能有效。也有研究发现,5min的IPC对肝功能有明显的保护作用,10min次之,15min不但对肝无保护作用,反而加重肝损害[25]。研究发现,经过5min的IPC的大鼠肝脏,其抗氧化酶活力明显增加。因此,IPC可能是通过增加内源性抗氧化酶活力而发挥对缺血再灌注损伤的保护作用的,但它通过什么途径增强抗氧化酶活力尚待进一步研究。

综上所述,现已知有多种因素参与了肝脏缺血再灌注损伤,预处理对肝脏的保护作用机制较为复杂,但由于其方法简单,能在短时间内产生保护作用,因此临床应用前景光明,尤其在肝移植的供体保护方面具有重要的潜在价值。

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(编校:任永斌)

染色体重排与分化型甲状腺癌的发病机制

陈泽泉,余永利

󰀁关键词󰀁甲状腺癌;染色体;发病机制

󰀁中图分类号󰀁R736.1󰀁󰀁󰀁󰀂文献标识码󰀁A󰀁󰀁󰀁󰀂文章编号󰀁1672-4992-(2009)08-1592-03

󰀁󰀁甲状腺癌是最常见的内分泌系统恶性肿瘤,发病率呈逐年上升趋势。2007年美国报道新发33500例,死亡1500例,而同一期其他内分泌恶性肿瘤仅为2000例,死亡800例[1]。甲状腺癌中最常见的为分化型甲状腺癌(主要是甲状腺乳头状癌,Papillarythyroidcarcinoma,PTC和甲状腺滤泡状癌,Follicularthyroidcarcinoma,FTC),大约占全部甲状腺癌的80%-90%。其中PTC占绝大多数,但死亡患者中却有40%是FTC。

染色体重排(chromosomerearrangement)是指基因从所在的染色体的正常位上易位至染色体的另一个位置上或移动到另一条染色体上,这种位置改变基因处于激活状态,产生异常基因产物的现象。染色体重排的机制包括:缺失、倒位、不等交换、易位、转座作用;DNA重排在细胞中的表现为:染色体数目变化、染色体结构变异、既有染色体数目变异又有染色体结构变异几种类型。染色体重排通过基因的转座,DNA的断裂错接而使正常基因顺序发生改变,在肿瘤的发生中起着重要的作用。近年来对分化型甲状腺癌术后标本进行检测发现约40%中发现有致瘤性染色体重排,远较其他内皮来源的恶性肿瘤常见。本文对染色体重组在分化型甲状腺癌发病中起到的作用做一综述如下。

1󰀁PTC与致瘤性染色体重排

在散发性及辐射所致的PTC中RET(10q11.2)和NTRK1(1q21.22)染色体重排生成的原癌基因很常见。RET与NTRK1均编码定位于质膜上酪氨酸激酶受体[2]。RET产物的胞外部分有多个神经胶质细胞源性神经营养因子家族链接位点[3],间接起到调节营养神经嵴细胞功能作用[4]。NTRK1基因的细胞外部分有结合神经生长因子位点,间接通过神经生长因子起着调节中枢神经及外周神经生长的作用[5]。像许多酪氨酸激酶受体一样,配体与受体结合二聚化

󰀁收稿日期󰀁󰀂2008-09-09

󰀁作者单位󰀁󰀂上海交通大学附属第六人民医院核医学科,上海󰀁

200233

󰀁作者简介󰀁󰀂陈泽泉(1975-),男,四川攀枝花人,在读硕士研究

生,研究方向为肿瘤核医学。

󰀁通讯作者󰀁󰀂余永利(1955-),男,湖北武汉人,硕士,副主任医师,

副教授,主要从事肿瘤核医学,核素肿瘤治疗研究。并自体磷酸化受体的细胞内部分。这一磷酸化位点是SHc、GRB2、FRS2、PI3K及PLC󰀁等胞内链接蛋白的识别位点,通过这一位点激活下级的Ras/MAPK及PI3k等信号传导通路[6]。在PTC细胞中发生染色体重组导致RET与NTRK1基因发生融合[7]。RET和NTRK1融合体仍然保持它们各自的启动子,使融合性原癌基因得以表达。RET或NTRK的断点位于编码序列的3端在'细胞膜外及跨膜区域,而5'端是酪氨酸激酶区域。这一融合性原癌基因导致一段可变长度的5'序列与全长的RET或NTRK1酪氨酸激酶链接在一起,发生配体依赖性自体磷酸化,激活后续的信号级联,典型的是激活ERK/MAPK通路[8]。由放射性引发肿瘤中观察到新的BRAF途径的染色体重组,这一重组发生染色体7q同臂翻转,导致AKAP9基因与BRAF基因的外显子融合,这一融合基因蛋白包含有BRAF蛋白激酶部分。RET重排、RAS突变及BRAF突变在70%的PTC中发现,但这些突变是相互排斥的,表明在PTC中单一致瘤性事件导致的激酶途径变异足以导致PTC的发生[9]。余下的30%的PTC可能也是由于其他的激酶途径如通过另一个RAS下游的信号通路,包括AKT/STAT异常激活导致[10]。

2󰀁FTC与致瘤性染色体重排

FTC中染色体数量及结构的异常同样普遍。有研究注意到3号染色体短臂的异常[11]。在25%-70%的FTC及小部分囊状腺瘤中有2号染色体q臂平衡易位到3号染色体的p臂,使3p25区域交换转位到2q13[t(2;3;)(q13;p25)][12]。将其5'区域的甲状腺特异性转录因子PAX8基因融入过氧化物酶激活受体󰀁基因外显子框架内(3p25),PAX8是配对盒家族转录因子成份,在正常甲状腺发育中是必需的;激活的PAX8启动子在甲状腺滤泡状细胞中驱动融合基因的表达[13]。而PPAR󰀁在脂肪细胞分化,脂代谢及胆固醇代谢及细胞增殖和分化中发挥作用[14]。

融合基因PAX8/PPAR编码的融合蛋白(PPFP)对细胞数量增加作用主要通过减少细胞的凋亡,而对提高细胞周期速度影响较小[15]。但PPFP除提高细胞生长外,PPFP的表达与增加细胞形成软琼脂细胞克隆率有关,这一点可证明PPFP是细胞转化因子。

对FTC及PPFP的观察结果分析发现,融合蛋白的致瘤