・1556・ 管小青,等 生长抑素受体在复发、转移性乳腺癌癌组织中的表达及临床意义(附86例报告 (编校:何姝) [6] 上官新英.多西他赛联合表柔比星治疗转移性乳腺癌的临床观 察[J].现代肿瘤医学,2008,16(8):1341—1343. 生长抑素受体在复发、转移性乳腺癌癌组织中的表达及临床意义 (附86例报告) 管小青 ,吴骥 ,顾书成 ,侍孝红 ,江小玲 ,陈焰 ,吴建强 ,吴际生 ,郑向欣 ,袁牧 Expression and clinical significance of SSTR in recurrent metastatit breast cancer:Report 0f 86 cases ‘ GUAN Xiaoqing ,WU Ji ,GU Shucheng ,SHI Xiaohong ,JIANG Xiaoling ,CHEN Yan ,WU Jianqiang ,WU Jish. eng ,ZHENG Xiangxin。,YUAN Mu ‘Department D,Breast Surgery,2Departenmt of Pathology,Suqian People Hospital of Nanjing Drum—towl Hospital Group,Suqian 223800,China. ’ 【Abstract】 Objecfive:To study the expression of somatostatin receptor(SSTR)in recurrent metastatic breast cancer.Methods:The expression of SSTR was detected in 86 cases of recurrent metastatic cancer, ̄acent tissue and normal tissue,and compared with each other and primary breast cancer.Results:The expression of SSTR in recurrent metastatic cancer, ̄acent ifssure nd noramal tissue were 25.58%一51.16%,2.33%一4.65%and O%.The ex. pression 0fSSTR in 86 cases of recurrent metastatic cancer and primary breast cancer were 38.37%and 70.93%fP <0.05).The diference was statistically signiifcant.Conclusion:The differentiated grade of breast cancer were worse and the expression of SSTR were lower.The therapeutic eficiency were bad for somatfostatin in these patients, nd iat Was necessary to obtain the recurrent metastatic breast cancer tissue to detect SSTR before treatment. 【Key words】somatostatin receptor;breast cancer;recurrent;metastatic Modern Oncology 2011,19(08):1556—1558 【摘要】 目的:探讨生长抑素受体在复发、转移性乳腺癌癌组织中的表达情况及其临床意义。方法:对近5 年来86例复发、转移乳腺癌切除转移病灶、转移灶旁组织和正常组织,进行生长抑素受体测定,将上述三组表 达情况进行比较;同时与该86例患者第一次术后的生长抑素受体表达情况进行比较。结果:复发转移癌组 织、癌旁组织及正常组织生长抑素受体表达率分别为25.58%一51.16%、2.33%一4.65%和0%;86例复发转 移的癌组织与首次发病时的生长抑素受体表达率分别为38.37%和70.93%;P<0.05,有显著差异。结论:乳 腺癌复发转移后癌组织中的生长抑素受体表达率明显低于首次发病时的表达率,此类患者病期晚、预后差, 对于这类患者在应用生长抑素治疗前应力争获取癌组织,以便选择有效的辅助治疗方法。 【关键词】生长抑素受体;乳腺癌;复发;转移 【中图分类号】R737.9 【文献标识码】A 【文章编号】1672—4992一(2011)08—1556—03 乳腺癌复发和转移的治疗是临床上一大难题,对于该类 DOI:10.3969/j.issn.1672—4992.2011.08.26 疗、内分泌治疗等等,但是效果总是不尽人意。而此类患者 患者的治疗临床上目前采用的方法有解救化学治疗、放射治 对于经过反复多次、无休止的放化疗,常常失去治疗信心和 耐心,甚至是拒绝任何治疗。为了在复发和转移性乳腺癌患 者的治疗上寻找新的方法或另开辟新的途径,笔者对胸壁局 【收稿日期】2010—12—20 【修回日期】2011—03—09 【基金项目】江苏省卫生厅科研计划资助项目(编号:H200960) 【作者单位】南京鼓楼医院集团宿迁市人民医院 甲状腺、乳腺及 内分泌外科, 病理科,江苏宿迁223800 部复发和腋窝、锁骨上淋巴结转移的癌组织进行生长抑素受 体(somatostain receptor,SSTR)表达的检测,将转移的癌旁组 织和正常组织进行比对,并与首次发病时SSTR表达率进行 比对,进行临床实验研究。现报告如下。 1资料与方法 1.1一般资料 【作者简介】管小青(1961一),男,江苏海安人,主任医师,主要从 事甲状腺、乳腺及内分泌外科临床、科研及教学工作。 E—mail:guandr@163.com —2005年1月一2010年1月5年间共收治复发和转移的 现代肿瘤医学2011年8月 第19卷第8期 MODERN ONCOLOGY,Au 2011,VOI.19,NO.8 ・1557・ 乳腺癌患者86例(除脑转移、肺转移、骨转移之外),即86例 均为胸壁局部复发或是腋窝、锁骨上淋巴结转移的病例。该 2cm以外为正常组织,分别进行免疫组化检测SSTR并进行 86例患者均有切除并作病理检查的标本,包括转移病灶、转 移灶旁组织和正常组织。86例患者均为女性,年龄28—72 岁,中位年龄53.3岁。其中绝经前期21例,绝经后期65例。 86例均经根治或改良根治手术,术后均经放疗和化疗。复发 比对。(术中距乳腺癌灶旁开2cm切取标本作相应处理,病 理诊断为乳腺腺病或正常乳腺组织,均没有癌浸润)。如果 腋窝或锁骨上淋巴结转移互相融合肿块较大,则在肿大融合 淋巴结的一侧边缘进行取材。为了便于取材和统计,我们将 或转移距离第一次手术时间为8个月一3年3个月,平均16 个月。其中有66例实施解救化疗和再次放疗,但是均产生 抗拒;32例实施他莫昔芬(tamoxifen,TAM)内分泌治疗,其效 果均差。复发类型:胸壁局部复发28例,腋窝淋巴结转移32 例,锁骨上淋巴结转移11例,同时合并有胸壁局部复发和腋 窝、锁骨上淋巴结转移15例。病理类型:浸润性导管癌59 例,浸润性小叶癌2l例,单纯癌2例,髓样癌3例,浸润性乳 头状癌1例。 1.2免疫组织化学检测方法 同时合并有胸壁局部复发和腋窝、锁骨上淋巴结转移的15 例,只对胸壁的局部转移灶、癌旁组织和正常组织进行取材, 所以临床实验研究并入胸壁局部复发组。 1.4阳性判断标准 SSTR免化染色阳性,细胞质呈现黄色、棕黄色或深黄 色。按染色深度分为无染色为阴性(一),黄色为弱阳性 (+),棕黄色为中度(++),深黄色为强阳性(+++)。 1.5统计学方法 临床实验数据采用SPSS 13.0统计软件包进行,再用x 检验。 2结果 ①试剂选择:兔抗人SSTR单克隆抗体、加强型链霉素抗 生物素过氧化物酶(S—P)组化试剂盒购于福州迈新生物技 术开发公司。联苯二胺购于北京中山生物工程公司。②制 片方法:将86例胸壁复发灶或腋窝、锁骨上转移的淋巴结及 经统计学分析胸壁局部复发(简称:局部复发组)和腋 窝、锁骨上淋巴结转移(简称淋巴结转移组)SSTR的表达率 其周围2cm以内、2cm以外正常组织进行常规取材,福马林 固定,石腊包埋后行连续切片,制成41,Lm厚进行免疫组织化 学检测。具体操作按试剂盒说明进行,并用已知的胰腺癌病 理片作阳性对照。 lI 3取材方法 要明显高于局部复发的癌旁组织(简称:复发癌旁组织组)和 腋窝、锁骨上转移淋巴结的癌旁组织(简称:淋巴结癌旁组织 组)以及正常组织组,差异有统计学意义(P<0.05),而局部 复发组和淋巴结转移组SSTR的表达差异无统计学意义(P 将胸壁复发灶扩大切除,连同病灶作一梭型切口,切除 范围只要求一侧达到3cm,创面直接缝合。将切除的病灶作 免疫组化检测SSTR,复发灶周围2cm以内组织为癌旁组织, 也行免疫组化检测SSTR,2cm以外为正常组织再作免疫组 化检测SSTR,三者检测结果进行比对;腋窝及锁骨上淋巴结 转移者,以肿大转移的淋巴结为中心,作一梭型切口,切除转 >0.05),复发癌旁组织组和淋巴结癌旁组织与正常组织的 SSTR表达差异无统计学意义(尸>0.05)。各组SSTR的表 达情况见表1。 将本组86例乳腺癌患者在首次发病时SSTR表达情况 调出,其表达率为70.93%(61/86),当该86例发生局部复发 和淋巴结转移时进行SSTR检测,其表达率为38.37%(33/ 86)。该情况表明复发、转移乳腺癌SSTR的表达差异有统计 学意义(P<0.05)。其对照见表2。 n(%) n(%) 移淋巴结及其周围3cm组织,周围2cm以内为癌旁组织, 表1各组SSTR的表达情况 Tab.1 The expression of SSTR in every group 注:a表示局部复发、淋巴结转移较癌旁组织、正常组织有统计学意义(P<0.05) Note:。The diference was statistically signiifcant(P<0.05) 表2 86例复发性乳腺癌复发前后SSTR比较 n(%) n(%) Tab.2 The expression of SSTR in 86 cases of breast cancer before and after ecurrence r注.b表示有统计学意义(P<O.05) Note:bThe diference Was statistically signiicafnt(P<O05) .3讨论 生长抑素(somatostatin,SST)是一种生长激素抑制释放 有强大的抑制作用。近年来研究发现SST有可能作为一种 重要的细胞增殖和分化的激素调节肽,抑制包括肿瘤细胞在 激素,它是一种环状多肽类激素,对人体其他激素的分泌具 内的细胞增殖,即有明显的抗肿瘤作用 。乳腺癌是一种 ・1558・ 管小青,等 生长抑素受体在复发、转移性乳腺癌癌组织中的表达及临床意义(附86例报告 雌激素依赖性肿瘤,有研究表明,乳腺癌也是生长抑素的靶 器官,可以抑制乳腺癌癌细胞的发生和发展,因此临床上已 有研究报道将SST应用于包括乳腺癌在内恶性肿瘤的治疗, 其疗效正在严密观察之中。而SST及其类似物(如奥曲肽, octreotide,OCT)是通过结合细胞表面的SSTR发挥其生理效 应的。SSTR在抗肿瘤中的作用现在已经得到公认,通过肿 瘤细胞表面SSTR的介导后信号传导直接抑制肿瘤细胞增 殖。一般认为 主要是通过以下几个途径达到抑制肿瘤 仍有近40%左右呈阳性表达,对SST的治疗可能是有效的, 因此对于复发转移乳腺癌在应用SST及其类似物之前,力争 获取复发转移的癌组织,检测SSTR的表达情况,具有非常重 要的临床意义。 【参考文献】 [1]Heaney AP,Melmed S.Molecular targets in pituitary tumors[J]. Nat Rev Cancer,2004,4(4):285—295. [2] Reubi JC.Somatostatin and other peptide receptom tools for tumor 增殖目的的:①环腺苷酸(cAMP)途径;②有丝原激活酶 的蛋白激酶;③蛋白酪氨酸磷酸酶途径;④电压依赖的ca 途径;⑤抑制磷脂酰肌醇一3一激酶(PI3K)途径 。除以 上途径之外,还通过非肿瘤细胞表面SSTR介导的间接抑瘤 作用途径 J:①抑制细胞因子、生长因子或激素的合成和 分泌;②抑制淋巴细胞增殖、细胞因子释放和NK活性;③抑 制磷酸戊糖途径及对脂质过氧化的影响;④抗肿瘤血管生成 及缩血管效应。‘根据国内外研究 ,说明乳腺癌恶性程度 愈低,其SSTR阳性表达强度愈强,应用SST及其类似物治疗 效果愈好;反之,随着病情进展,乳腺癌病期愈晚,尤其是复 发转移的乳腺癌,其SSTR表达强度愈弱,对SST及其类似物 治疗的反应愈差,预后也就愈差。本组研究和国内外研究结 果相一致,而检测SSTR在复发转移乳腺癌癌组织中表达情 况,有助于为复发转移乳腺癌的患者是否选择应用SST及其 类似物治疗提供依据。 依照氨基酸序列同源性的高低及与此相关配体的选择 性及功能应答的相似性,将SSTR家族分为2个大的亚族。 SSTR1,4为一亚族;SSTR2,3,5为另一亚族。天然的SST与 上述5种亚亚型均有较强的亲和力,且无选择性、半衰期短; 而人工合成的生长抑素类似物奥曲肽对SSTR2的亲和力最 diagnosis nda treatment[J].Neuroendoerinology,2004,80(Sup— p1):51-56. [3]Florio T,Hong Y,Kendall D,et 1a.Somatostatin activation of mito・ gen—activated protein kinase via so matos tatin recptorl(SSTR1) [J].Mol Endocrinol,1999,13(1):24. [4]Pages P,Benali N,Saint—Laurent N,et 1a.sst2 somatostatin recp- tor mediates cell cycle arrest and induction of p27(Kip1).Evi— dence for the role of SHP一1[J].Biol Chem,1999,274(21): 15186—15193. [5] 张铭,于泽平,刘福坤,等.原发性乳腺癌组织中端粒酶活性 表达与癌细胞凋亡相关性的研究[J].医学研究生学报,2001, 14(2):126. [6]Lahlou H,Guillermet J,Hoaala M,et a1.Moleculra sinagling of so— matostatin receptos[J].Annr NY Acad Sci,2004,1014:121— 131. [7] Mahimainathan L,Ghosh—Choudhury N,Venkatesn BA,aet a1. EGF stimulatesmesangial cell mitogenesis via PB——kinase—-medi-- ated MAPK—dependent and AKT kinase—independent manner. Involvement of c—fos and p27Kipl[J].Am J Physiol Renal Physi・ ol,2005,289(1):72. [8]Piliehoeska M,Kinura N,Suzuki A,et a1.Clinicopathologicla vlaue of somatostatine type 2A and estrogen receptor immunoreactivity in 强、半衰期长,是SSTR2的选择性受体阻断剂 。有研究报 告证实,乳腺癌癌组织中主要是SSTR2,3,5呈现高表 达 ,可抑制乳腺癌细胞的增殖和或者促进癌细胞的凋 亡过程。因此这就给笔者设计应用生长抑素联合来曲唑治 human breast cancinoma[J].Endocr Pathol,2001,12(1):55— 61. [9] 王少华,于泽平,李宁,等.原发性乳腺浸润性导管癌组织中生 长抑素受体表达及其意义[J].医学研究生学报,2005,18(9): 805—807. 疗乳腺癌,尤其是复发转移乳腺癌提供了理论依据。目前临 床上常用的SST是OCT,OCT是8肽氨基酸,有作用时间长, 抑制生长抑素(GH)能力强的特点。有实验报告认为,运用 OCT联合TAM治疗复发、转移的乳腺癌患者,其有效率达到 55%,比单独运用TAM的36%有明显的差异 。而笔者设 [1O]顾军,于泽平.原发性双侧乳腺癌的临床分析[J].医学研究 生学报,2007,20(6):631—633. [11]Rostomily RC,Elias M,Deng M,et a1.Clinical utility of soma- tostatin receptor scintigraphic imaging(octeosrcan)in esthesio— neumblastoma:a case study and survey of somatotatin receptor 计的OCT联合来曲唑治疗复发转移的乳腺癌,临床上尚无 人报道。此外,由于目前至少有50%的原发性乳腺癌患者会 出现复发和转移,并最终死于该病,因此寻找新方法治疗复 发、转移的乳腺癌是临床上期待解决的问题。有以上的理论 根据,笔者设计并运用OCT联合来曲唑治疗复发、转移的乳 subtype expression[J].Heck,2006,489(21):305. [12]张永健,于宪,林伟.乳腺肿瘤组织生长抑素受体检测及其临 床意义[J].标记免疫分析与临床,2002,9(1):33—34. [13]廖清华,黄任贵,陆云飞,等.生长抑素受体2.3、5在乳腺癌组 织中的表达及意义[J].广西医学,2008,30(7):959—961. [14] Bontenbal M,Foekens JA,Lambers SWJ,et 1a.Feasibility endo— crine and antitumour effects of a triple endocnne therapy with 腺癌,目前正在临床实验研究之中,期待得到有益的参考价 值。 有实验报告,在乳腺癌组织中SSTR的阳性表达与肿瘤 tamoxifen.a somatostin analogue and aIl antiprolactin in postmeno・ pausal metstaatic breast cancer a randomized study with long time 的大小、患者的年龄无关,而与乳腺癌的不同病理分期、分化 程度有显著性差异。也就是说乳腺癌病期愈晚、分化程度愈 差,SSTR表达愈低或者表达缺失,此类患者对SST的治疗效 果愈差 。本组资料显示复发、转移的乳腺癌患者其癌组 织的SSTR的阳性表达率(38.37%)明显低于首次发病时的 表达率(70.93%)。由于复发、转移的乳腺癌患者中SSTR follow—up[J].Br J Cancer,1998,77(1):115—122. [15] 赵小波,吴凯南.生长抑素及其受体与乳腺癌的关系[J].中 国肿瘤临床,2004,31(1):52—55. (编校:何妹)