肠道微生物及其与早产儿喂养不耐受的关系研究进展

综述

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肠道微生物及其与早产儿喂养不耐受的关系研究进展

(广西壮族自治区妇幼保健院新生儿科ꎬ南宁市　５３００２１ꎬ电子邮箱:ｑｙｆ１９８３１０２８＠１６３.ｃｏｍ)

【提要】　喂养不耐受是早产儿常见的喂养问题之一ꎬ其发生率较高ꎮ肠道发育不成熟、动力不足、分泌功能低下、调节能力差、胃食管反流、反复感染、缺氧、菌群失调等是早产儿发生喂养不耐受的常见原因ꎮ近年来ꎬ很多学者认为ꎬ肠道微生物的定植及其结构与早产儿喂养不耐受的发生有关ꎬ应用肠道微生物制剂治疗喂养不耐受获得较好的治疗效果ꎮ本文就肠道微生物、早产儿喂养不耐受与肠道微生物的关系及微生物制剂的治疗进展做一综述ꎮ

【关键词】　喂养不耐受ꎻ早产儿ꎻ肠道微生物ꎻ微生物制剂ꎻ综述

【中图分类号】　Ｒ７２２.６　　【文献标识码】　Ａ　　【文章编号】　０２５３￣４３０４(２０１９)１６￣２１１９￣０４ＤＯＩ:１０.１１６７５/ｊ.ｉｓｓｎ.０２５３￣４３０４.２０１９.１６.２７　　早产儿出生时因各个器官发育不成熟ꎬ各系统容易发生相应疾病ꎬ因此其早期死亡率高ꎮ由于早产儿胃肠道发育尚不够成熟ꎬ存在消化系统动力不足、分泌功能低下、调节能力差、胃食管反流、易反复感染、菌群失调等特点ꎬ因此在喂养过程中容易出现喂养不耐受ꎮ喂养不耐受是由于新生儿胃肠道功能紊乱及内部环境结构不成熟等原因ꎬ导致新生儿对所摄入的营养物质难以消化的一组临床症候群ꎬ是新生儿尤其是早产儿常见的胃肠道疾病之一ꎬ其可能是坏死性小肠结肠炎、败血症或其他严重胃肠道疾病的早期症重<２０００ｇ的早产儿其发生率高达２２.１％~状[１]ꎮ足月儿喂养不耐受发生率为７.９％ꎬ出生体５５.０％[２－３]ꎮ研究表明ꎬ喂养不耐受与其他新生儿疾病的发生关系密切ꎬ如得不到及时有效救治ꎬ会引发各种并发症而危及患儿生命ꎬ也可导致患儿心理发育取得进展ꎬ但由于其可能的影响因素繁多ꎬ其作用机落后[２－３]ꎮ目前国内外针对喂养不耐受的研究不断制有待继续深入研究ꎮ研究表明ꎬ肠道微生物可对新生儿肠道营养、屏障功能、免疫防疫等产生重要影响ꎬ新生儿肠道微生物定植对其肠道功能有重要作用ꎬ应用微生态制剂可以降低早产儿喂养不耐受的发生率ꎬ缩短全肠道喂养的过渡时间[４]ꎮ本文主要针对肠道微生物及其与早产生喂养不耐受的关系展开综述ꎮ

相关研究[５]提出喂养不耐受的诊断标准主要包括以下几个方面:(１)频繁呕吐ꎬ≥３次/ｄꎻ(２)奶量不增或减少ꎬ持续时间>３ｄꎻ(３)胃残余量大于前次喂养量的１/３ꎬ或者２４ｈ胃内残余量超过喂养总量的１/４ꎻ(４)腹胀ꎬ表现为２４ｈ腹围增加>１.５ｃｍꎬ并且伴有肠形ꎻ(５)胃内咖啡样物ꎬ大便潜血阳性ꎬ第２周末每次喂入量<８ｍＬ/ｋｇꎮ董梅等[６]认为ꎬ出现下列情况之一者诊断为喂养不耐受:(１)多次出现喂养后呕吐ꎻ(２)出生后第２周末每次喂入量<８ｍＬ/ｋｇꎻ(３)胃残余量超过前次喂入量的３０％ꎻ(４)腹胀ꎻ(５)胃内回抽有咖啡样液体ꎻ(６)被禁食>２次ꎮ２００３年美国儿科学会制定的新生儿喂养不耐受诊断标准包括任意一项以下因素:(１)严重的腹部膨胀或皮肤颜色变化ꎻ(２)胃潴留量≥间隔喂养２~３次总量的２５％~５０％ꎻ(３)明显血便ꎻ(４)胆汁反流或呕吐ꎻ(５)严重的呼吸暂停或心动过缓ꎮ２０１１年Ｍｏｏｒｅ等[７]对喂养不耐受定义如下:(１)胃潴留即胃残余≥前次喂养量的５０％(每３ｈ进食１次)ꎻ(２)频繁呕吐ꎬ>３次/ｄꎬ或者腹胀ꎬ或者两者皆有ꎻ(３)打乱肠内营养计划ꎬ包括减少、延迟或停止肠内营养ꎮ后续关于喂养不耐受的各种研究ꎬ亦选用了Ｍｏｏｒｅ等的诊断标准[８－９]ꎮ

邱玉芬　高晓燕

２　肠道微生物

１　喂养不耐受的诊断

虽然喂养不耐受在临床中常见ꎬ但目前国际上对喂养不耐受的诊断仍没有明确且统一的定义标准ꎮ

２.１　正常人体的肠道微生态　微生物群落是机体代

谢过程中不可或缺的参与者ꎬ其通过细菌与细菌、细菌与宿主之间在人体内形成相互依赖、相互制约的生态系统[１０－１１]ꎮ肠道微生态是指在消化道中存在的细

作者简介:邱玉芬(１９８３~)ꎬ女ꎬ在职研究生ꎬ副主任医师ꎬ研究方向:新生儿ꎮ

通信作者:高晓燕(１９７４~)ꎬ女ꎬ在职研究生ꎬ主任医师ꎬ研究方向:新生儿ꎬ电子邮箱:ｇａｏｘｙ１１２２＠ｓｉｎａ.ｃｏｍꎮ

２１２０

菌、病毒、真菌、衣原体等微小生物群体ꎬ其以细菌为主ꎮ肠道内细菌总数为１０１３~１０１４ｃｆｕ/ｍ３ꎬ有４００~５００菌种ꎬ近２００万个基因ꎬ因此肠道是机体中细胞数量最多的独特组织器官ꎬ其中回肠末端和结肠内容纳了其中现不同的结构

[１３]

ＧｕａｎｇｘｉＭｅｄｉｃａｌＪｏｕｒｎａｌꎬＡｕｇ.２０１９ꎬＶｏｌ.４１ꎬＮｏ.１６其肠道上皮细胞屏障功能不成熟ꎬ易感染各种病原菌ꎬ并且容易导致喂养不耐受的发生[２４]ꎮ

９９％以上的细菌[１２]ꎮ不同个体其肠道微生物群落呈能建立ꎬ免疫系统的发育ꎬ以及机体营养代谢形成[１４]ꎬ从而达到相互依赖、和谐共生的整体ꎮ

ꎮ肠道菌群的定植促进肠道屏障功

３　早产儿喂养不耐受与肠道微生物的关系

目前喂养不耐受的发病机制尚不清楚ꎬ有学者认为ꎬ早产儿喂养不耐受的发生与其消化系统的成熟程度密切相关[２５]ꎮＳａｎｃａｋ等[２６]认为ꎬ早产儿发生喂养不耐受与其胃肠功能发育不成熟ꎬ胃肠激素分泌不足ꎬ对蛋白质、脂肪、碳水化合物等营养物质消化吸收功能差ꎬ以及免疫系统发育不成熟等多种因素有关ꎮ人体内的肠道菌群处在一个动态变化的过程ꎮ

胎儿在子宫内时肠腔内即有细菌定植ꎬ以双歧杆菌为主ꎻ胎儿娩出后ꎬ自然环境中的细菌可经口、鼻、肛门等进入肠道内ꎬ数小时内肠道内即出现肠杆菌、肠球菌、链球菌等ꎻ出生１周后ꎬ随着肠内氧气以及进食等原因ꎬ肠道内拟杆菌、厌氧链球菌等逐渐增多ꎬ双歧杆菌占比较前下降[４]及婴幼儿饮食结构的变化ꎻ经过１ꎬ稳定的肠道微生态逐渐形~２年机体内的变化调整成ꎬ并一直维持至老年[１５]群的多样性保持相对稳定ꎮꎬ进入老年后健康人一生中胃肠道菌

ꎬ菌群多样性降低ꎬ稳定性下降ꎮ精神因素和外界环境的变化可引起肠道微环境的紊乱ꎬ大多数情况下ꎬ机体通过自身的代偿ꎬ排泄过多异常的菌群ꎬ恢复菌群的稳定状态[１３]内致病菌增多ꎮ一旦肠道菌群失调ꎬ肠黏膜上皮细胞能量代谢异常ꎬ肠道内稳态被打破ꎬꎬ肠道损伤２.肠黏膜屏障ꎬ通透性增高ꎬ可诱发各种肠道疾病ꎮ

胎龄２　、早产儿肠道微生物住院时间和抗生素使用　不同分娩方式ꎬ都可以影响新生儿的、喂养方式、肠道菌群定植[１６]杆菌和普氏菌等细菌定植为主ꎮ阴道分娩的新生儿肠道内以乳酸ꎬ剖宫产分娩的新生儿则以葡萄球菌属、梭菌属和棒状杆菌等细菌定植为主ꎬ双歧杆菌等则较少[１７]宫产、感染的概率增大[１６]ꎮꎬ由于早产儿胎膜早破出生后、剖ＩＣＵꎬ多方面因素的影响受到抗生素、人工喂养ꎬ加上其胃肠道发育欠成熟、肠外营养常、收气管插管等住新生儿ꎬ营养

物质吸收差ꎬ无法尽早形成规律饮食ꎬ所以肠道菌群定植成熟延迟ꎬ微生态结构欠合理[１８－２０]等[２１]的研究表明ꎬ早产儿肠道内双歧杆菌定植水平ꎮＡｒｂｏｌｅｙａ低ꎬ而肠杆菌、肠球菌、乳酸杆菌、肺炎克雷伯菌数则１０相对较多ꎮＳｃｈｗｉｅｒｔｚ等[２２]发现ꎬ早产儿平均出生道菌群即可达到稳定状态ｄ后肠道菌群才能相对稳定ꎮ陈静等ꎬ而足月儿生后[２３]发现ꎬ喂养不５ｄ肠耐受早产儿的肠道大肠埃希菌和克雷伯菌数量明显多于足月儿ꎬ而粪肠球菌、乳杆菌和双歧杆菌数量明显少于足月儿ꎬ这表明早产儿与足月儿的肠道菌群定植模式不同ꎮ早产儿肠道菌群中的有益菌种数量少ꎬ有学者认为ꎬ肠道正常菌群有抵御致病菌和潜在致病菌在肠道中定植和增殖的作用ꎬ对肠道营养吸收、屏障功能、激素分泌、免疫防御等具有重要的作用[１６ꎬ２７－２８]儿肠道疾病的发生发展ꎬ其在人体健康中扮演重要的角色、转归起到重要作用[１４]ꎬ对婴幼如人体肠道内微生态结构平衡被打破ꎬ可诱发感

ꎮ

染等一系列疾病ꎮ早产儿各系统功能尚不健全ꎬ消化系统功能差ꎬ肠道定植菌群稳态成熟延迟ꎬ肠道正常菌群结构容易发生变化ꎬ从而导致喂养不耐受等多种疾病的发生[２９]密切[３０]ꎮ喂养不耐受的发生与肠道菌群关系答及肠道运动功能等有关ꎬ其发生机制与早产儿肠道屏障功能[３１－３２]、免疫应道微生物在早产儿喂养不耐受、ꎮ坏死性小肠结肠炎的多项研究均显示肠发生发展中起到重要作用[３３－３４]发现ꎬ喂养不耐受早产儿的肠道内大肠埃希菌ꎮ徐艳珍等[３５]观察、克雷伯菌的定植数量多于健康儿ꎬ提示肠道正常菌群结构被破坏与早产儿喂养不耐受的发生有关联ꎮ陈汝信[３６]认为早产儿胃肠微生物定植延迟导致其肠道生物屏障失衡、胃肠动力不足、胃肠道黏膜屏障功能发育成熟延迟是喂养不耐受的机制ꎮＴｅｋｇüｎｄüｚ等[３７]报告按摩早产儿腹部以及改变其肠道微生物状态ꎬ助于改善早产儿喂养不耐受症状ꎮ

４　喂养不耐受的微生物治疗

补充外源性有益菌ꎬ可促进肠道正常菌群的生长ꎬ抑制致病菌或条件致病菌的生长ꎬ调整肠道的微生态失衡ꎮ目前ꎬ益生菌在新生儿尤其是早产儿消化道疾病中应用广泛ꎬ该药具有保护早产儿肠道黏膜屏障、促进细菌定植成熟、抑制肠道内细菌移位和结构改变、发挥免疫防御、促进胃肠道功能成熟等作用[３８]有研究表明ꎮ益生菌可预防及治疗早产儿喂养不耐受[３９]ꎬ应用微生态制剂治疗喂养不耐受ꎬ可缩ꎮ

短达到全胃肠喂养所需时间ꎬ降低坏死性小肠结肠炎的发生率[４０－４２]ꎮ益生菌的正确合理应用ꎬ可以促进广西医学　２０１９年８月第４１卷第１６期２１２１

ａｎｃｅｉｎｐｒｅｔｅｒｍｉｎｆａｎｔｓｆｅｄｗｉｔｈｐｏｗｄｅｒｅｄｏｒｌｉｑｕｉｄｆｏｒｍｕ￣ｌａ:ａｒａｎｄｏｍｉｚｅｄｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄꎬｄｏｕｂｌｅ￣ｂｌｉｎｄｐｉｌｏｔｓｔｕｄｙ[Ｊ].[９]　ＦａｎａｒｏＳ.Ｆｅｅｄｉｎｇｉｎｔｏｌｅｒａｎｃｅｉｎｔｈｅｐｒｅｔｅｒｍｉｎｆａｎｔ[Ｊ].[１０]ＣｈａｓｓａｒｄＣꎬｄｅＷｏｕｔｅｒｓＴꎬＬａｃｒｏｉｘＣ.Ｐｒｏｂｉｏｔｉｃｓｔａｉｌｏｒｅｄｔｏ

ｔｈｅｉｎｆａｎｔ:ａｗｉｎｄｏｗｏｆｏｐｐｏｒｔｕｎｉｔｙ[Ｊ].ＣｕｒｒＯｐｉｎＢｉｏｔｅｃｈ￣ｎｏｌꎬ２０１４ꎬ２６:１４１－１４７.

[１１]ＰｕｔｉｇｎａｎｉＬꎬＤｅｌＣｈｉｅｒｉｃｏＦꎬＰｅｔｒｕｃｃａＡꎬｅｔａｌ.Ｔｈｅｈｕｍａｎ

ｇｕｔｍｉｃｒｏｂｉｏｔａ:ａｄｙｎａｍｉｃｉｎｔｅｒｐｌａｙｗｉｔｈｔｈｅｈｏｓｔｆｒｏｍｂｉｒｔｈｔｏｓｅｎｅｓｃｅｎｃｅｓｅｔｔｌｅｄｄｕｒｉｎｇｃｈｉｌｄｈｏｏｄ[Ｊ].ＰｅｄｉａｔｒＲｅｓꎬＥａｒｌｙＨｕｍＤｅｖꎬ２０１３ꎬ８９(Ｓｕｐｐｌ２):Ｓ１３－Ｓ２０.ＥｕｒＪＰｅｄｉａｔｒꎬ２０１３ꎬ１７２(４):５２９－５３６.

新生儿肠道正常菌群的生长ꎬ而抑制有害菌的生长ꎮ有研究表明ꎬ微生态制剂可以降低新生儿、早产儿喂养不耐受的发生率ꎬ有效缩短患儿住院时间[４３]ꎮ目前ꎬ微生物制剂主要有益生菌、益生元及合生元ꎮ益生菌是指对宿主有利无害的活性菌和(或)死菌ꎬ可以是单一菌株ꎬ也可以是多种无害的复合制剂ꎮ益生元是一类非消化的物质ꎬ可被结肠内正常细菌降解和利用ꎬ可选择性低刺激结肠内有益菌生长ꎬ改善肠道功能ꎮ合生元是益生菌和益生元合并的一类制剂ꎬ所添加的益生元能促进制剂中益生菌生长ꎬ有促进宿主肠道中原籍菌的生长和增殖ꎮＮｇ等[２]发现ꎬ应用红霉素预防和治疗早产儿喂养不耐受ꎬ是通过红霉素调节早产儿胃肠道微生物结构而发挥有效治疗作用ꎮ

５　结　语

早产儿喂养不耐受是临床常见疾病ꎬ其诊断标准目前已逐渐统一ꎮ早产喂养不耐受的发生可能由多方面原因导致ꎬ但目前普遍认为肠道微生物的定植、结构与早产儿喂养不耐受的发生有关ꎮ肠道微生物制剂治疗喂养不耐受在临床广泛应用ꎬ并获得较好的治疗效果ꎬ但其中的作用机制尚未完全明确ꎬ因此ꎬ更多关于早产儿肠道菌群与喂养不耐受关系的基础研究及临床研究对明确两者关系有重要意义ꎮ

参　考　文　献

[１]　ＡｎａｂｒｅｅｓｆｏｒｌｏｗｐｒｅｖｅｎｔｉｏｎＪꎬＳｈａｈｂｉｒｔｈｗｅｉｇｈｔｏｒＶＳꎬＡｌｏｓａｉｍｉｉｎｆａｎｔｓ[ｔｒｅａｔｍｅｎｔＪ].ｏｆＣｏｃｈｒａｎｅｆｅｅｄｉｎｇＡꎬｅｔａｌ.Ｇｌｙｃｅｒｉｎｌａｘａｔｉｖｅｓ

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ｉｎｖｅｒｙ

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ｓｉｓｍａｎｏｆＩｎｔｅｇｒａｔｉｖｅｈｅａｌｔｈｍｉｃｒｏｂｉｏｍｅ￣ｈｏｓｔＨｕｍａｎａｎｄｄｉｓｅａｓｅｏｍｉｃｓＭｉｃｒｏｂｉｏｍｅ[Ｊ].ｐｒｏｆｉｌｅｓＰｒｏｊｅｃｔ:ｄｙｎａｍｉｃＣｅｌｌＨｏｓｔｄｕｒｉｎｇＭｉｃｒｏｂｅꎬ２０１４ꎬ１６ｐｅｒｉｏｄｓａｎａｌｙ￣ｏｆｈｕ￣[１３]Ｍａｒｃｈｅｓｉ(３):２７６－２８９.(２):３３０ａｎｄｈｏｓｔＪＲꎬＡｄａｍｓｈｅａｌｔｈ:ａ－３３９.

ｎｅｗＤＨꎬＦａｖａｃｌｉｎｉｃａｌＦꎬｅｔｆｒｏｎｔｉｅｒ[ａｌ.ＴｈｅＪ].ｇｕｔＧｕｔꎬ２０１６ꎬ６５ｍｉｃｒｏｂｉｏｔａ

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ａｎｄｇｕｔｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔｉｎｐｒｅｔｅｒｍｎｅｏｎａｔｅｓ[Ｊ].ＥａｒｌｙＨｕｍ

ｋｅｒｋｅｒｋ￣ｖ.Ｃｏｌｏｎｉｚａｔｉｏｎｒｅｓｉｓｔａｎｃｅｏｆｔｈｅｄｉｇｅｓｔｉｖｅｔｒａｃｔｉｎｃｏｎｖｅｎｔｉｏｎａｌａｎｄａｎｔｉｂｉｏｔｉｃ￣ｔｒｅａｔｅｄｍｉｃｅ[Ｊ].ＪＨｙｇｌｉｆｅ[Ｊ].ＪＰａｅｄｉａｔｒＣｈｉｌｄＨｅａｌｔｈꎬ２０１２ꎬ４８(Ｓｕｐｐｌ３):１－６.ｂａｓｅｄｔｅｃｈｎｉｑｕｅｓ[Ｊ].ＪＰｅｄｉａｔｒꎬ２０１０ꎬ１５６(１):２０－２５.

[２８]ＩｓｏｌａｕｒｉＥ.Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔｏｆｈｅａｌｔｈｙｇｕｔｍｉｃｒｏｂｉｏｔａｅａｒｌｙｉｎ[２９]ＭｓｈｖｉｌｄａｄｚｅＭꎬＮｅｕＪꎬＳｈｕｓｔｅｒＪꎬｅｔａｌ.Ｉｎｔｅｓｔｉｎａｌｍｉｃｒｏｂｉａｌ[３０]ＮｅｕＪ.Ｔｈｅｍｉｃｒｏｂｉｏｍｅａｎｄｉｔｓｉｍｐａｃｔｏｎｄｉｓｅａｓｅｉｎｔｈｅｐｒｅ￣[３１]ＩｎｄｒｉｏＦꎬＲｉｅｚｚｏＧꎬＣａｖａｌｌｏＬꎬｅｔａｌ.Ｐｈｙｓｉｏｌｏｇｉｃａｌｂａｓｉｓｏｆ

ｆｏｏｄｉｎｔｏｌｅｒａｎｃｅｉｎＶＬＢＷ[Ｊ].ＪＭａｔｅｒｎＦｅｔａｌＮｅｏｎａｔａｌＭｅｄꎬ２０１１ꎬ２４(Ｓｕｐｐｌ１):６４－６６.

ｔｈｅｉｎｔｅｓｔｉｎａｌｍｉｃｒｏｂｉｏｔａｉｎｐｒｅｔｅｒｍｉｎｆａｎｔｓｕｓｉｎｇｄｉｆｆｅｒｅｎｔｍｅｔｈｏｄｓ[Ｊ].Ａｎａｅｒｏｂｅꎬ２０１０ꎬ１６(４):３６２－３７０.

ｒｏｌｅｏｆｉｎｔｅｓｔｉｎａｌｍｉｃｒｏｂｅｓｉｎｔｈｅｐａｔｈｏｇｅｎｅｓｉｓｏｆｎｅｃｒｏｔｉｚｉｎｇｅｎｔｅｒｏｃｏｌｉｔｉｓ[Ｊ].Ｐｅｄｉａｔｒｉｃｓꎬ２０１０ꎬ１２５(４):７７７－７８５.

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[３２]　ＲｏｕｇｅＣꎬＧｏｌｄｅｎｂｅｒｇＯꎬＦｅｒｒａｒｉｓＬꎬｅｔａｌ.Ｉｎｖｅｓｔｉｇａｔｉｏｎｏｆ

产儿喂养不耐受的临床观察[Ｊ].中国当代儿科杂志ꎬ

ｅｃｏｌｏｇｙｉｎｐｒｅｍａｔｕｒｅｉｎｆａｎｔｓａｓｓｅｓｓｅｄｕｓｉｎｇｎｏｎ￣ｃｕｌｔｕｒｅｔｅｒｍｐａｔｉｅｎｔ[Ｊ].ＣｕｒｒＰｅｄｉａｔｒＲｅｐꎬ２０１３ꎬ１(４):２１５－２２１.

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[４１]ＤｅｓｈｐａｎｄｅＧꎬＲａｏＳꎬＰａｔｏｌｅＳ.Ｐｒｏｂｉｏｔｉｃｓｆｏｒｐｒｅｖｅｎｔｉｏｎｏｆ

[４２]胡晓艳ꎬ周于新ꎬ徐颂周ꎬ等.益生菌防治低出生体重早[４３]ＲｏｊａｓＭＡꎬＬｏｚａｎｏＪＭꎬＲｏｊａｓＭＸꎬｅｔａｌ.Ｐｒｏｐｈｙｌａｃｔｉｃｐｒｏｂｉ￣

ｉｎｆａｎｔｓ[Ｊ].Ｐｅｄｉａｔｒｉｃｓꎬ２０１２ꎬ１３０(５):ｅ１１１３－ｅ１１２０.(收稿日期:２０１９－０２－１２　修回日期:２０１９－０５－０２)２０１０ꎬ１２(９):６９３－６９５..

产儿喂养不耐受的临床观察[Ｊ].中国当代儿科杂志ꎬ

[３３]ＭｏｒｏｗｉｔｚＭＪꎬＰｏｒｏｙｋｏＶꎬＣａｐｌａｎＭꎬｅｔａｌ.Ｒｅｄｅｆｉｎｉｎｇｔｈｅ　

ｏｔｉｃｓｔｏｐｒｅｖｅｎｔｄｅａｔｈａｎｄｎｏｓｏｃｏｍｉａｌｉｎｆｅｃｔｉｏｎｉｎｐｒｅｔｅｒｍ

(上接第２１１８页)

[４７]ＧｕｏＨꎬＳｕＪꎬＷｅｉＪꎬｅｔａｌ.Ｂｉｏｃｏｍｐａｔｉｂｉｌｉｔｙａｎｄｏｓｔｅｏｇｅｎｉｃｉｔｙ

ｃａｌｃｉｕｍｐｈｏｓｐｈａｔｅｃｅｍｅｎｔｆｏｒｂｏｎｅｔｉｓｓｕｅｅｎｇｉｎｅｅｒｉｎｇ[Ｊ].ＡｃｔａＢｉｏｍａｔｅｒꎬ２００９ꎬ５(１):２６８－２７８.

ｌｏａｄｅｄｗｉｔｈ１０％ｖａｎｃｏｍｙｃｉｎｄｅｌｉｖｅｒｉｎｇｈｉｇｈｅａｒｌｙａｎｄｌａｔｅｌｏｃａｌａｎｔｉｂｉｏｔｉｃｃｏｎｃｅｎｔｒａｔｉｏｎｉｎｖｉｔｒｏ[Ｊ].ＯｒｔｈｏＴｒａｕｍａｔｏｌＳｕｒｇＲｅｓꎬ２０１８ꎬ１０４(８):１２７１－１２７５.

ｏｆｄｅｇｒａｄａｂｌｅＣａ￣ｄｅｆｉｃｉｅｎｔｈｙｄｒｏｘｙａｐａｔｉｔｅｓｃａｆｆｏｌｄｓｆｒｏｍ

[５２]ＤａｌｅｙＥꎬＫｕｒｄｚｉｅｌＭＤꎬＫｏｕｅｉｔｅｒＤꎬｅｔａｌ.Ｃｈａｒａｃｔｅｒｉｚａｔｉｏｎｏｆ

ｆｏｒｔｒｅａｔｍｅｎｔｏｆａｎｅｕｒｙｓｍａｌｂｏｎｅｃｙｓｔｓ[Ｊ].ＪＭａｔｅｒＳｃｉＭａ￣[５３]ＬｅｔｃｈｍａｎａｎＫꎬＳｈｅｎＳＣꎬＮｇＷＫꎬｅｔａｌ.Ｍｅｃｈａｎｉｃａｌｐｒｏｐｅｒ￣

ｍｅｔｈａｃｒｙｌａｔｅ)￣ｂａｓｅｄｂｏｎｅｃｅｍｅｎｔｆｏｒｍｕｌａｔｅｄｗｉｔｈｍｅｓｏ￣ｐｏｒｏｕｓｓｉｌｉｃａｎａｎｏｐａｒｔｉｃｌｅｓ[Ｊ].ＪＭｅｃｈＢｅｈａｖＢｉｏｍｅｄＭａ￣[５４]ＰｅñａｌｂａＡｒｉａｓＰꎬＦｕｒｕｓｔｒａｎｄＴａｆｉｎＵꎬＢéｔｒｉｓｅｙＢꎬｅｔａｌ.Ａｃ￣

ｃｏｍｂｉｎａｔｉｏｎｗｉｔｈｇｅｎｔａｍｉｃｉｎｏｒＰＥＧ６００ａｇａｉｎｓｔＳｔａｐｈｙｌｏ￣２４９－２５３.

(收稿日期:２０１９－０５－０７　修回日期:２０１９－０７－１０)

[４８]ＺｈａｎｇＪꎬＬｉｕＷꎬＧａｕｔｈｉｅｒＯꎬｅｔａｌ.Ａｓｉｍｐｌｅａｎｄｅｆｆｅｃｔｉｖｅ

ａｐｐｒｏａｃｈｔｏｐｒｅｐａｒｅｉｎｊｅｃｔａｂｌｅｍａｃｒｏｐｏｒｏｕｓｃａｌｃｉｕｍｐｈｏｓ￣ｐｈａｔｅｃｅｍｅｎｔｆｏｒｂｏｎｅｒｅｐａｉｒ:ｓｙｒｉｎｇｅ￣ｆｏａｍｉｎｇｕｓｉｎｇａｖｉｓ￣２０１６ꎬ３１:３２６－３３８.

ｄｏｘｙｃｙｃｌｉｎｅ￣ｌｏａｄｅｄｃａｌｃｉｕｍｐｈｏｓｐｈａｔｅｃｅｍｅｎｔ:ｉｍｐｌｉｃａｔｉｏｎｓｔｅｒＭｅｄꎬ２０１８ꎬ２９(７):１０９.

ｃｏｕｓｈｙｄｒｏｐｈｉｌｉｃｐｏｌｙｍｅｒｉｃｓｏｌｕｔｉｏｎ[Ｊ].ＡｃｔａＢｉｏｍａｔｅｒꎬ

ｔｉｅｓａｎｄａｎｔｉｂｉｏｔｉｃｒｅｌｅａｓｅｃｈａｒａｃｔｅｒｉｓｔｉｃｓｏｆｐｏｌｙ(ｍｅｔｈｙｌｔｅｒꎬ２０１７ꎬ７２:１６３－１７０.

[４９]ＬａｎｇａｉｓＦꎬＢｅｌｏｔＮꎬＲｏｐａｒｓＭꎬｅｔａｌ.Ａｎｔｉｂｉｏｔｉｃｃｅｍｅｎｔｓｉｎ

ａｒｔｉｃｕｌａｒｐｒｏｓｔｈｅｓｅｓ:ｃｕｒｒｅｎｔｏｒｔｈｏｐａｅｄｉｃｃｏｎｃｅｐｔｓ[Ｊ].ＩｎｔＪＡｎｔｉｍｉｃｒｏｂＡｇｅｎｔｓꎬ２００６ꎬ２８(２):８４－８９.

[５０]ＵｃｈｉｄａＫꎬＳｕｇｏＫꎬＮａｋａｊｉｍａＴꎬｅｔａｌ.ｉｎｖｉｖｏｒｅｌｅａｓｅｏｆｖａｎ￣

Ｉｎｔꎬ２０１８ꎬ２０１８:４５６０６４７.

ｔｉｖｉｔｙｏｆｂｏｎｅｃｅｍｅｎｔｌｏａｄｅｄｗｉｔｈｄａｐｔｏｍｙｃｉｎａｌｏｎｅｏｒｉｎｃｏｃｃｕｓｅｐｉｄｅｒｍｉｄｉｓｂｉｏｆｉｌｍｓ[Ｊ].Ｉｎｊｕｒｙꎬ２０１５ꎬ４６(２):

ｃｏｍｙｃｉｎｆｒｏｍｃａｌｃｉｕｍｐｈｏｓｐｈａｔｅｃｅｍｅｎｔ[Ｊ].ＢｉｏｍｅｄＲｅｓ

[５１]ＣｈｅｎＧꎬＬｉｕＢꎬＬｉｕＨꎬｅｔａｌ.Ｃａｌｃｉｕｍｐｈｏｓｐｈａｔｅｃｅｍｅｎｔ