糖尿病肾病中西药治疗研究进展

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·专家论坛·

糖尿病肾病中西药治疗研究进展

朱辟疆①

金囡①

1942年出生，朱辟疆，男，江苏镇江市人，主任医师。现为中国中西医结合学会肾脏病专业委员会委员，镇江市中医院肾病科主任。镇江市中西医结合肾脏科的开拓者。《中国中西医结合肾病杂志》、《中国中西医结合急救杂志》并担任等四家杂志编委。曾任江苏省中西医结合学会常务理事、肾病专业委员会主任委员、名誉主任委员;镇江市“江苏省名中西医结中西医结合学会会长，镇江市中西医结合肾脏病研究所所长。荣获”，“全国优秀名中医”，“全国卫生先进工作者”合专家称号。江苏省名老中医药专家学术经验继承工作师承导师。以第一作者在医学期刊上发表学术论文130多篇，参编(副

《朱辟疆医学文选》主编)大型专著两部，出版一部。获省、市级科技奖二项。糖尿病肾病（DN）是糖尿病（DM）最常见最严重的微血管并发症之一，约有30%的Ⅰ型DM和40%ⅡDN是导致终末型DM会并发DN。在欧美发达国家，

我国DN也已上升为ESRD期肾病（ESRD）首位原因，

的第2位或第3位原因。据国际糖尿病联盟（LDF）统计，全世界DM患者可能已达到2．85亿人，据2008年中华医学会糖尿病分会的调查资料，我国成人DM患

［1］

者已达到9240万人，这一数字还将逐年增加。DN

＜7%。DN肾功能正常者，可以选用口服降糖药，轻度肾功能不全者，可选用格列奎酮，如已有肾功能不

［4］

全（Scr＞130μmol/L）只宜使用胰岛素治疗。控制

饮食是控制血糖的基础治疗，必需要严格控制饮食并在此不赘。注意营养补充，

2

严格控制血压达标

DN伴高血压的发生率很高，而高血压是引起和加重DN肾损害的重要因素。高血压引起肾内血流动力学障碍，直接导致肾小球高灌注、高压力、高滤过（“三高”），引起肾小球肥大，肾小球滤过率增加，尿蛋白排泄增加，加速肾损害进展，肾功能恶化和肾小球肾脏病时降低血压和肾小球硬化。循证医学已证明，

内高压可以减慢肾脏病进展，可见控制高血压的临床重要性。DN降血压药首选肾素－血管紧张素系统（RAS）阻滞剂（ACEI）和其受体拮抗剂（ARB），这类而且对出球小动药不仅有良好的降低系统高压作用，

脉的扩张作用大于入球小动脉，从而选择性的降低肾，小球高压，改善肾小球内“三高”改善肾小球血流动力学损害，抑制肾小球肥大，减少蛋白尿排泄时，这类药均有非降压依赖性肾保护作用

［6］

［5］

早期并无明显肾脏病指征，漏诊率极高，而一旦出现明显蛋白尿，肾脏的损害已很难逆转。研究显示

［2］

，

DN达到MogonsenⅢ期，即微量白蛋白尿期，干预治延缓DN的进度，一旦进疗尚能逆转白蛋白尿和阻止、

入Ⅳ期（临床期），干预治疗虽有可能延缓但不能逆转肾衰竭的进度。因此，早期发现和诊断是改善DN患者预后的主要措施。近年来，随着对DN发病机制研究的深入，对DN治疗也取得了一定的进展，现就近年来中、西药对DN治疗研究的进展做一概述。

1

严格控制高血糖

高血糖是DM引起肾脏损害的始动机制，也是DN进展的主要原因之一，已经证实，严格控制血糖达标可以部分改善肾脏血流动力学，使微量白蛋白尿发生率减少33%，减少微量白蛋白尿转变为临床蛋白尿的发生率

［3］

。同

，能抑制

系膜细胞增殖和细胞外基质（ECM）增生，抑制细胞因IL－6、TNF－α等）分泌，子和炎症因子（如TGF－β1、

抑制巨噬细胞和成纤维细胞活性，从而抑制肾内炎症损害及肾小球硬化和肾间质纤维化。这类药物还有

。DN患者血糖控制标准为，空腹血糖

＜6mmol/L，餐后血糖＜8mmol/L，糖基化血红蛋白

①

南京中医药大学附属镇江市中医院肾病科

（南京212003）

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中国中西医结合肾病杂志2013年3月第14卷第3期CJITWN，March2013，Vol．14，No．3

保护足细胞和改善滤过膜通透性作用，从而减少蛋白尿的排泄。由于这类药物有非降压依赖性肾保护作用，因此对血压正常的DN同样可以使用以降尿蛋白和改善肾功能。ACEI及ARB用于降低尿蛋白及改善肾功能作用其用量远大于降压的用量，一般为降压用量的2～3倍，这是因为肾组织内的血管紧张素Ⅱ的浓度远高于血循环中的浓度（约100倍），

但使用时仍应从小剂量开始逐渐增加剂量。对DN的降压标准，《中国2型糖尿病指南》（2010年版）建议血压控制在130/80mmHg。有主张尿蛋白＞1．0g/24h时，血压

应控制在125/75mmHg［4］

。但如并发神经病变及心

血管病变时，血压应维持在略低于140/90mmHg，以防止心肌梗死的危险性。使用ACEI及ARB期间，应定期检测肾功能及血钾，发现异常及时处理。若使用ACEI及ARB血压不能达标，依次加服长效钙拮抗剂、β－受体阻滞剂及利尿剂，务使血压达标。并注意β－受体阻滞剂及利尿剂对血糖的不良影响并及时处理。

3

调整脂质代谢紊乱

DN大多伴有高脂血症，高脂血症不仅是DM引起心血管疾病的主要原因，也是DN发生发展的主要原因。已知脂质本身就是一种

“肾毒”性物质，脂质在肾小球内沉积可引起系膜细胞增殖和ECM增生，低密度脂蛋白（LDL）和氧化LDL（OX－LDL）可以刺激系膜细胞分泌多种细胞因子和炎症因子如TGF－β1、IL－6、单核细胞趋化蛋白－1（MCP－1）等引起肾内炎症反应。脂质氧化引起氧自由基生成增加，后者可直接引起肾组织损害。OX－LDL对足细胞有直接毒性作用，可引起足细胞凋亡，损伤肾小球滤过膜导致蛋白尿。因此，纠正高脂血症是DN治疗的主要措施之一。他汀类药物是经典的强效降脂药，它通过减少甲羟戊二酸合成，降低血中总胆固醇（TC）和LDL水平，减少系膜区和小管间质中脂蛋白沉积，减轻肾小球毛细血管袢内压力，改善肾脏局部异常的血流动力学指标。更重要的是，他汀类药物还有非降脂依赖性肾保护作用

［7］

，

他汀类药物能抑制细胞有丝和细胞增殖，抑制细胞因子和生长因子表达，从而抑制炎症反应，而炎症在DN发生发展中起着重要作用。他汀类药物抑制系膜细胞TGF－β1表达，减少ECM合成，同时还能明显抑制纤溶酶原激活物抑制物－1（PAI－1）mRNA表达，从而促进基质蛋白降解，减少ECM聚积从而延缓肾小球硬化和肾间质纤维化。他汀类药还能减轻氧

化应激，改善血管内皮功能，同时还有调节免疫功能的作用。亚太地区2型DM组制定的血脂控制良好标准为：总胆固醇＜4．5mmol/L，LDL＜2．5mmol/L，高密度脂蛋白（HDL）＞1．1mmol/L，三酰甘油（TG）＜1．5mmol/L。

4

PPAR－γ激动剂治疗

过氧化物酶体增殖物激活受体（PPARs）是一种配体激活的核受体转录因子超家族成员之一，最初作为降糖药用于临床，

他能增强胰岛素受体的敏感性，又称胰岛素增敏剂。临床研究发现，

PPAR－γ不仅有降糖作用，还有良好的降低尿蛋白作用。研究发现，罗格列酮能明显降低DN尿蛋白排泄率、肾小球滤过率和肾小球滤过分数，改善肾小球高滤过状态。PPAR－γ激动剂对DN治疗作用主要有以下几个方面

［8］

：（1）降血糖。作为胰岛素增敏剂，可显著提高胰

岛素的敏感性，

同时能改善胰岛β细胞的功能。（2）调节脂质紊乱，促进LDL及极低低密度脂蛋白的代谢，降低三酰甘油。（3）抗炎作用：炎症在DN的发生发展中起重要作用，

PPAR－γ激动剂可以抑制多种炎症因子和黏附分子的基因表达，减弱血管和炎症细胞上促炎症转录基因信号传导途径，从而减慢炎症反应。（4）抑制细胞生长因子转录表达。体外实验发现罗格列酮能激活高糖培养液人近端肾小管上皮细胞PPAR－γ受体，从而抑制TGF－β1、结缔组织生长因子（CTGF）、血小板源性生长因（PDGF）等表达，同时能抑制纤维连接蛋白表达，

从而抑制系膜细胞增殖及ECM增生。可见PPAR－γ激动剂对DN有多重保护作用。

5

抗炎治疗

近年来的研究证实，炎症在DN的发生和发展中起着重要作用。研究表明，无论1型DM还是2型DM导致的DN，早期肾组织中即有单核/巨噬细胞浸润，并释放多种炎症因子，如MCP－1、IL－6、TNF－α、C－反应蛋白（CRP）、TGF－β1等，以及产生过量的氧自由基，造成肾组织和结构破坏

［9］

。临床研究发现，

DN患者血清中IL－6、CRP、IL－2、TNT－α等炎症因子水平明显增高，尿微量白蛋白排泄量越大，DM病程越长，炎症因子水平也越高，提示DN病理损害与炎症因子有密切关系

［10］

。有关DN抗炎治疗的实验研究

已取得了可喜的成果，韦丽等［11］

发现大鼠DN肾组织

中MCP－1、TNF－α及TGF－β1表达增加，系膜细胞

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和基质明显增生，小管萎缩，肾间质大量炎细胞浸润，多灶性纤维化，尿蛋白明显增多，给予来氟米特干预后，上述三种炎症因子表达明显降低，尿蛋白减少，证明来氟米特可能通过抑制炎症因子减轻肾脏病理损害。其他抗炎及免疫抑制剂如霉酚酸酯、

他克莫司、雷公藤多苷、黄蜀葵花等对DN干预的动物实验和体外实验均证明有效。临床上，

前述ACEI、ARB、他汀类药物、

PPAR－γ激动剂均有抑制细胞增殖和炎症因子作用而作为治疗DN的机制之一，但在临床上单纯以抗炎药物治疗DN的报道尚较少，其中以雷公藤多苷研究较多

［12］

。陈秋中等［13］对60例临床期DN在基

础治疗的方案中加服雷公藤多苷，疗程半年，结果治疗组尿蛋白明显低于对照组。付宇等

［14］

对大量蛋白

尿的DN在基础治疗的方案中加服来氟米特，治疗4周后尿蛋白、血脂均有明显改善。虽然炎症在DN发病机制中的意义尚待进一步研究，但抗炎药作为DN综合治疗不失增加了一种方法。

6

中医中药治疗研究进展

中医无糖尿病肾病的名称，由于糖尿病肾病由中医消渴病发展而来，故被命名为“消渴肾病”。传统的认为本病基本病机是本虚标实，本虚为脾肾亏虚为主，标实指痰浊、水湿、瘀血、毒邪等，但在实际临床上，

上述标实证在DN的晚期才比较明显，而DN早期大多并没有明显的标实证。现代中医认为

［15］

，DN大

多为消渴日久，肺脾肾阴虚燥热，伤阴耗气，故DN早期主要表现阴虚燥热或气阴两虚，

阴虚燥热煎熬血液，气虚血行无力，形成瘀血，久病入络，形成肾络瘀阻，进一步形成痰瘀互结，甚至肾内微癥瘕形成，这与现代医学认为DN是DM全身微血管病变在肾脏的表现，

造成肾小球血流动力学异常，肾小球系膜细胞增殖及ECM增生、肾小球硬化和肾间质纤维化的理论不谋而合，实际上，DN在出现水湿、痰浊之前肾络瘀阻已经存在。国医大师张琪也认为，

消渴肾病无论在哪一期均有瘀血证，

只是轻重不同而已。正因为瘀血证贯穿在DN的整个病程，而瘀血又是DN发生和发展的重要原因，故近年来活血化瘀法作为DN治疗的基础已基本形成共识。

6．1

中药治疗DN的研究概况

近年来对中药

治疗DN进行了大量动物实验和临床研究，取得了丰硕的成果。陈建国等

［16］

发现黄芪甲苷对体外培养的

高糖刺激引起的足细胞黏附功能有明显的保护作用，其机制可能是上调足细胞α3β1整合素mRNA表达。

孙玄静等

［17］

总结了近年来有关中药治疗DN研究的

文献，

认为中药治疗DN机制包括调节葡萄糖代谢，改善肾脏血流动力学，

清除氧自由基、抗炎症反应，保护足细胞等。由于论文收集的不同作者采用不同方药治疗DN的结果，

使用药物几乎包括了补益药、清热解表药、活血化瘀药、降浊药、袪湿药组成的方剂，互相之间并无可比性。近年来对活血化瘀药物治疗DN机制进行了比较深入的研究，取得了较好的效果。赵鑫等

［18］

总结了三七总苷治疗DN的机制，认为三七总苷

有活血化瘀、

抗血栓、抗血小板聚集、扩张血管，能抑制血管内皮细胞生长因子，从而能抑制肾小球肥大，能调节基质金属蛋白酶－2/基质金属蛋白酶抑制物－2（MMP－2/TIMP－2）平衡，从而减少ECM聚集，抑制肾小球硬化和间质纤维化。同时，三七总苷还有抗炎症和调节前列腺素的作用。说明活血化瘀药物对DN治疗本身就是作用于多靶点的。黎磊石等

［4］

对大黄

酸治疗DN进行了大量的实验研究，

发现大黄酸能降低大鼠DN尿蛋白排泄，减轻肾脏肥大，降低血糖及高脂血症，降低肾组织中TGF－β1表达，从而抑制DN进展。

6．2

中药治疗DN的实验研究

王月华等

［19］

采

用活血化瘀消癥通络方剂（地龙、鳖甲、丹参、大黄、乌梢蛇、

黄芪等）对DN大鼠模型进行干预，结果与模型组比较24h尿蛋白定量、

血脂、BUN、Scr及Ⅳ型胶原表达均明显降低，肾脏病理改变明显比模型组轻。马建等

［20］

自拟中药“糖肾饮”（黄芪、黄精、山药、萸肉、

川芎、水蛭、茯苓、生地、苍术、乌梅等）对大鼠DN模型干预，

结果发现糖肾饮大剂量组肾组织糖基化终末产物（AGEs）表达明显减少，蛋白激酶C（PKC）活性明显降低，尿蛋白及Scr降低均优于西药依那普利组说明糖肾饮可能通过抑制AGEs形成和PKC活性而起到治疗DN作用。王浩等

［21］

对大鼠DN模型用通络

泄浊方（柴胡、

茯苓、黄芪、女贞子、水蛭、土鳖虫、土茯苓、萆薢等）干预，发现该方能促进DN大鼠肾组织内Nephrin和PodocinmRNA表达增加，提示该方有保护足细胞作用，从而降低尿蛋白，延缓肾病进展。

6．3

中药治疗DN的临床研究

中药治疗DN，

临床上主要有三种方案，一是按传统中医辨证施治，

但在实际临床上发现，这种方案虽然对临床症状改善明显，

但对减少尿蛋白、改善肾功能方面并不理想。二是单味中药或其提取物，如丹参、三七、川芎嗪、阿魏酸钠等活血化瘀中药，雷公藤多苷、黄蜀葵、大黄素或大黄酸等，

以及黄芪注射液、虫草制剂等补益药。·192·

中国中西医结合肾病杂志2013年3月第14卷第3期CJITWN，March2013，Vol．14，No．3

单味中药虽然对DN某一病理针对性较强，但对疾病整体考虑欠缺，因此临床上多与其他中药方案或西药联合应用。三是以活血化瘀药基本方案，在此基础上根据中医理论分别加入补肾、

健脾、益气、养阴等扶正固本中药组成复方，这种方案既有活血化瘀改善DN肾脏病理的驱邪作用，又有改善临床症状和扶正固本作用，

因此临床使用最多。黄延芹等［22］

用补肾活血通

络的“糖络通煎剂”（黄芪、生地、山药、萸肉、丹皮、泽兰、菟丝子、肉苁蓉、鬼见羽、丹参、水蛭、熟大黄、全蝎等）治疗早期DN38例，对照组30例。对照组为DN基本治疗加氯沙坦，治疗组在对照基础上加服“糖络通煎剂”

。结果两组治疗后与治疗前比较尿微量白蛋白、β2－微球蛋白及血清ET－1、NO均比治疗前降低，但两组治疗后比较，治疗组比对照组更低。杨照华等

［23］

将62例DNⅢ期患者分为两组，对照组30例为

DN基础治疗，治疗32例在对照组治疗基础上加服益气养阴化瘀方”（黄芪、葛根、生地、萸肉、枸杞、五味子、天花粉、丹皮、桃仁、地龙、水蛭等），结果治疗组显效13例，总有效率87．5%，疗效明显高于对照组。张清德等

［24］

对60例DN临床期（尿蛋白＞0．5g/24h）

患者随机分为两组，对照组给予降糖、降脂等基础治疗，治疗组加用阿魏酸钠注射液。结果阿魏酸钠组治疗后尿蛋白、

血脂、ET－1均比治疗前明显降低，亦明显低于对照组治疗后，两组治疗后血NO均比治疗前增高，

但对照组低于阿魏酸钠组。7

中西药联合治疗

由于DN治疗困难，单用西药或中药疗效均不尽人意，因此国内临床上大多采用中西药联合治疗，以取长补短，提高疗效。目前临床上治疗DN的中西医联合治疗主要有两种方案，

一为单味中药（或其提取成分）与西药联合，另一种为中药辨证施治或协定处方（或中成药）与西药联合应用。

7．1

单味中药提取物与西药联合应用

此方案

简便，

不需要辨证，大多西医喜欢采用这种方案。临床应用较多的如雷公藤多苷、虫草制剂、阿魏酸钠、大黄制剂、

黄芪注射液等与西药联合应用，疗效往往比单用中药或西药提高。赵润英等

［25］

对大量蛋白尿的

DN46例采用雷公藤多苷联合缬沙坦治疗，对照组单用缬沙坦，两组治疗后尿蛋白均比治疗前降低，但两组治疗后比较治疗组尿蛋白又显著低于对照组。周学华等

［26］

将60例DN临床期患者随机分为两组，每

组30例，对照组服缬沙坦，治疗组阿魏酸钠针剂联合缬沙坦治疗，结果治疗组显效率51．67%，总有效率90%，显著高于对照组。南京军区总医院肾脏病研究所设计的大黄酸胶囊联合ACEI及ARB治疗DN方案，

其疗效高于单ACEI组及大黄酸胶囊组。其他如虫草制剂联合ACEI，黄葵胶囊联合ARB等均有大量的报道，

疗效大多比单用西药为优。7．2中药复方与西药联合应用

目前用于治疗DN的中药方剂，虽然组成药物并不完全相同，但基本上是以活血化瘀药物为基础，在此基础上加用补肾健

脾，

或养阴益气，或袪湿降浊之品，亦有在中医辨证施治的基础上加活血化瘀、通络消癥之品。谢辉等［27］对大鼠DN模型分别单用厄贝沙坦、单用降糖保肾方

（黄芪、田七、白术、防己、车前子、丹参、鹿角胶、补骨

脂等），以及厄贝沙坦联合降糖保肾方（中西组）进行干预，结果三组尿蛋白均比模型组低，但中西组尿蛋白又明显低于单西药和单中药组。三组治疗后血MDA均低于模型组，但以中西组最低；三组治后SOD及CAT均比模型组高，但以中西组最高。说明中西组在减少蛋白尿、抗氧自由基作用比单西药组及中药组为优。肾脏病理损伤中西组亦明显比另外两组为轻。谢辉等［28］

用此方案对108例早期DN（尿蛋白＜0．5g/24h）分三组治疗，即厄贝沙坦组、降糖保肾方组及厄贝沙坦联合降糖保肾方组（中西组），结果治疗后中西组尿蛋白明显比另外两组低。中药组及中西组各种症状均有明显改善，而厄贝沙坦组对改善症状几乎无效。说明中西药结合治疗同样有改善患者症状的作用。

苏衍进等［29］

对30例早期DN采用糖肾Ⅰ号胶囊（黄

芪、

熟地、山药、萸肉、丹皮、泽泻、茯苓、丹参、芡实、金樱子等）联合洛汀新治疗，对照组单用洛汀新治疗。结果两组尿蛋白均比治疗前明显降低，但联合组尿蛋

白比洛汀新组更低。教富娥等［30］

对104例早期DN随机分为两组，对照组在基础治疗的基础上加服辛伐

他汀及洛汀新（或缬沙坦），治疗组在对照组基础上加服“益气养阴、活血通络”中药（黄芪、当归、太子参、山药、熟地、萸肉、生地、川芎、桃仁、红花、益母草、泽兰、大黄等），

8周为1疗程。结果中西药结合组在降低蛋白尿、改善肾功能方面均优于西药组。程发峰等［31］

对中药配合氯沙坦治疗DN疗效的文献进行Meta分析，系统评价，认为中药配合氯沙坦治疗DN疗效有显著优势，并在改善UAER、24h尿蛋白定量、Scr、BUN、空

腹血糖、

TG、TC方面有显著作用。8

治疗DN新药

随着对DN发病机制研究的深入，一些治疗DN

“中国中西医结合肾病杂志2013年3月第14卷第3期CJITWN，March2013，Vol．14，No．3

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有希望的新药逐渐被发现，虽然这些药物大多尚处于实验研究阶段，但有些药物已少量应用于临床。现择其中比较成熟的简介如下。

8．1

西地那非

该药主要通过竞争性抑制5型

磷酸二酯酶3（PDE－5）与环磷酸鸟苷（cGMP）结合，减少cGMP水解，使cGMP浓度增高，激活蛋白酶G（PKG），发挥调节血管平滑肌舒张，抗高血压、抗心肌肥大、抗血管损伤、抗血小板聚集，抑制血小板血栓形成等效应。目前认为该药可通过多方面发挥对DN的肾保护作用

［32］

：（1）提高胰岛素活性，改善胰岛素抵

抗，

降低血糖水平。（2）降低系统高血压，保护肾毛细血管的完整性。（3）改善血管内皮功能。（4）抗氧化作用，改善氧化应激损伤。（5）调节细胞因子活性，抑制肾内炎症和纤维化。动物实验和小规模的临床观察证明该药能降低DN尿蛋白排泄，大规模的临床研究及其安全性尚待进一步研究。

8．2

舒洛地特

化学名称为葡萄醛酸基葡萄糖

胺聚糖硫酸盐，

由80%快速移动肝素和20%硫酸皮肤素组成，是一种高度提纯的天然葡萄糖聚糖（GAGs）。其早期是作为抗血栓药用于临床。1994年SoLini等最早对舒洛地特治疗DN的研究，其后国内外学者相继进行了临床研究，

大都证实了其具有非依赖于代谢及血流动力学作用的抗蛋白尿作用［33］

。舒

洛地特治疗DN的确切机制尚不太清楚，

归纳起来可能有以下几个方面

［34］

：（1）维持血管壁的通透性，保

护肾小球滤过屏障。舒洛地特作为一种特异性的糖胺聚糖，为血管内皮细胞提供富含阴离子的硫酸肝素蛋白多糖，

保护滤过膜的阴电荷，维持血管壁的选择性通透性，从而抑制尿蛋白排泄。（2）抗氧化及抗炎症反应。体外人血管内皮细胞高糖培养中，舒洛地特可抑制高糖诱导的氧自由基、

MCP－1及IL－6的释放，还能促进细胞损伤的修复。（3）抑制系膜细胞增殖和基质增多。动物实验证明，舒洛地特能抑制DN肾组织中血小板源性生长因子（PDGF）、

TGF－β1及成纤维生长因子分泌，从而抑制ECM增生。同时还能上调MMP－9/TIMP－1比值，促进ECM降解。（4）抗凝、减少血小板黏附及聚集，降低纤维蛋白原浓度，抑制血栓形成。杨绪枫等

［35］

证明舒洛地特能降低DN大

鼠的尿蛋白排泄量，尤以大剂量组，病理检查舒洛地特组肾脏病理损伤明显比模型组轻。最近杨绪枫等

［36］

报道了对92例已服ACEI或ARB6个月以上的

DN仍有微量蛋白、血尿及大量蛋白尿的患者加服舒洛地特治疗，

120d后两组尿蛋白分别下降（38．97±14．67）%及（41．32±18．24）%。作者认为，对已用ACEI/ARB的DN患者，加用舒洛地特能有效进一步降低尿蛋白。

8．3

依帕司他

DN患者体内多元醇通路亢进，

葡萄糖沿多元醇通路分解增加，使糖基化终末产物（AGFs）形成增加，AGFs在肾小球内沉积一方面使肾小球基底膜增厚，同时，AGFs与其受体结合导致氧化应激，引起肾脏损害。醛糖还原酶（AR）是多元醇通路限速酶，依帕司他是AR的抑制剂，从而抑制了多元醇通路引起的氧化应激损伤。在大鼠DN实验中，经依帕司他治疗后，

不仅可以延缓高血压和蛋白尿的发生，而且能防止肾小球基底膜增厚、系膜增生和基底膜负电荷丢失。一些临床研究也发现依帕司他治疗

DN可使微量白蛋白排泄下降，阻止早期DN进展［37］

。

9结语

由于生活水平的提高和生活方式的改变，我国糖尿病发病率逐年增高。因此，

DN发病率亦相应增高。由于DN早期没有肾脏病方面的症状，甚至尿常规检查也正常，

极易漏诊。一旦出现明显的蛋白尿，肾脏的病理损伤已很难逆转。虽然目前对DN的发病机制尚未完全阐明，但DN作为糖尿病全身小血管病变在肾脏的表现，高血糖是其始动机制是毋庸置疑的。肾小球血流动力学障碍，

高血压、血脂紊乱等在DN的发病机制中均起着重要作用。近年来提出的炎症学说在DN中的作用已得到公认。在DN的治疗方面，强调降糖达标、

降压达标，调整脂质紊乱是重要的治疗措施。并认识到ACEI、

ARB的非降压依赖性肾保护作用，降脂药的非降脂依赖性肾保护作用，主要是它们还具有抑制炎症因子的释放和活性，能抑制炎症细胞的浸润，

抑制系膜细胞增殖和细胞外基质增生，从而抑制DN的病理损伤和进展。炎症学说的提出为用雷公藤多苷、霉酚酸酯等抗炎药治疗DN提供理论依据，并在动物实验和临床治疗均取得一定的效果。中医对DN的病机也有了新的认识，突破了传统的脾肾虚损、气阴两虚为根本病机的概念，经过大量的临床观察和动物实验提示了肾络瘀阻是引起肾脏病理损伤和进展的直接原因，从而提出了以活血化瘀、通络消癥为中心的辨证论治方案，

并验之临床，提高了疗效。随着DN发病机制研究的深入，一些治疗DN的新药如西地那非、

舒洛地特、依帕司它等被开发并已小量用于临床。相信不久的将来，对DN的治疗必将有更多的方法和更好的疗效。

·194·

中国中西医结合肾病杂志2013年3月第14卷第3期CJITWN，March2013，Vol．14，No．3

参

考

文

献

1．陈名道，潘长玉，杨立通，等．2型糖尿病血糖控制未达标患者现状调查报告．中华内分泌代谢杂志，2011，27（8）：625－630．

2．MogensenCE．HowtoProtecttheKidneyindiabeticPatients：WithspecialreterencetoIDDM．Diabeties，1977，46（2）：S104－S111．

3．JensenLJ，DennerL，SohrijversBF，etal．Renaleffectsofanevt-ralisingRAGE－antibodyinlong－termstreptozotocin－diabeticmice．JEndocrinol，

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修回：2012－12－06）