Hedgehog信号通路在三阴型乳腺癌中的研究进展

临床与实验病理学杂志JClinExpPathol2019Feb；35（2）

网络出版时间：2019－2－258：57网络出版地址：http：//kns．cnki．net/kcms/detail/34．1073．Ｒ．20190225．0856．015．html

·综述·Hedgehog信号通路在三阴型乳腺癌中的研究进展

王高雅茹，

玮，袁

夏，曾海荣，贾婷婷，张

蝶，袁

易

摘要：乳腺癌是女性常见的恶性肿瘤之一，

严重影响妇女身心健康甚至危及生命。三阴型乳腺癌（triplenegativebreastcancer，TNBC）作为乳腺癌的重要临床亚型之一，由于缺少相应的治疗方法，成为现阶段的研究热点。已有研究表明Hedgehog信号通路在乳腺癌尤其是TNBC中起非常重要的作用。该文针对Hedgehog信号通路在TNBC中的研究进展进行综述。

关键词：乳腺肿瘤；EＲ；PＲ；HEＲ-2；Hedgehog通路；靶向治疗；文献综述中图分类号：Ｒ737.9

文献标志码：A

文章编号：1001－7399（2019）02－0192－03doi：10．13315/j．cnki．cjcep．2019．02．015

乳腺癌是女性最常见的恶性肿瘤之一，是继肺癌之后女性癌症死亡的第二大原因，乳腺癌的早期诊断和治疗一直是临床迫切解决的难题。三阴型乳腺癌（triplenegativebreastcancer，TNBC）作为乳腺癌的重要临床亚型之一，以缺乏EＲ、PＲ和HEＲ-2表达为特征，约占乳腺癌的15%。与其他类型乳腺癌相比，TNBC具有生长速度快，早期不易发现，易侵袭、转移，治疗效果不佳，患者存活时间短等特点

［1］

。由于

TNBC缺乏相关的受体表达，目前尚无针对这一类型乳腺癌的靶向治疗方法，

TNBC的治疗仍然是临床的难点和研究热点。研究表明，

Hedgehog（Hh）、Wnt/β-catenin等信号通路在TNBC细胞的生长、干性、侵袭、转移中起重要作用，EGFＲ、PAＲP1、mTOＲ等通路抑制剂能够抑制TNBC的生长、侵袭和转移，其中调节人干细胞的Hh信号通路在TNBC中起到非常重要的作用

［2］

。本文就Hh信号通路的激活机制及其在

TNBC中的研究进展进行综述。1

Hh信号通路

Hh首先在果蝇基因中被发现并克隆，因该基因突变导致幼虫体表出现许多刺突，形似刺猬而得名。进化上保守的Hh信号通路在组织发育、体内平衡和修复中起到基本形态生成和促有丝的作用，其信号通路的失调会导致机体多

接受日期：2018－11－05

基金项目：国家自然科学基金（81703882）、上海市普陀区中心医院

临床药学重点专科（2016107A）

作者单位：上海中医药大学附属普陀医院药剂科，上海200062作者简介：高雅茹，女，硕士研究生。E-mail：gaoyaru1226@163．com袁

易，女，硕士，主任药师，通讯作者。E-mail：yua-nyi0625@163．com

器官的发育障碍和癌症的发生，因此，Hh信号传导成为发育和癌症生物学研究的热点领域

［3］

。在哺乳动物中，Hh信号

级联可由三种分泌性配体启动：包括Sonichedgehog（Shh）、Indianhedgehog（Ihh）和Deserthedgehog（Dhh），它们在不同个体发育的不同阶段表达，并且具有不同的生物学功能，其中最具特异性的配体启动途径是Shh途径（图1）。

Hh配体以分泌浓度和时间依赖两种方式控制发育的结果，因此，Hh配体的信号接收和转导必须将不同水平的信号转化为特定水平的途径输出。Hh信号转导是协调级联过程，结合Hh配体的主要受体是Pathed1（Ptch1），一种12次跨膜蛋白，在缺乏Hh配体的情况下，Ptch1通过抑制作为有效途径活化剂的七次跨膜蛋白Smoothened（Smo）来抑制信号转导；当Hh配体与Ptch1结合时，解除了Ptch1对Smo的抑制作用，Smo被酪蛋白激酶1（CK1）和G-蛋白偶联受体激酶2（GＲK2）磷酸化，进入初级纤毛（primarycilium，PC），并呈现活化构象。Smo可激活G蛋白依赖性和信号来调节Gli转录因子、钙通道和代谢途径

［4］

。活化蛋白Smo从大

型蛋白质复合物中释放出转录因子Gli，并且积极参与Gli的核易位以及靶基因的转录。Gli活化是Hh信号通路的关键步骤，主要由Gli1、Gli2和Gli3等转录因子介导，Gli1是Hh的主要应答基因，是转录激活因子，在通路激活的正反馈环节中起关键作用，

Gli2主要起转录激活剂的作用，Gli3主要起转录阻遏物的作用。负性通路调节因子Sufu主要在Smo和Gli转录因子之间起作用，可以直接与细胞质中的Gli相互作用并隔离Smo。驱动蛋白Kif7也是Hh信号的进化保守序列之一，可与Gli蛋白相互作用并且在Hh信号传导中发挥调节作用

［5］

。

总的来说，哺乳动物Hh信号传导的核心成分包括Ptch1、Smo、Sufu、Kif7和Gli蛋白，在Hh信号传导中占据重要地位，它们动态定位于PC，PC作为一种基于细长微管（microtubule，MT）的细胞器，其存在于哺乳动物大量细胞上，包括干细胞、上皮细胞、内皮细胞、结缔组织、肌肉细胞以及神经元细胞，是协调许多重要信号转导途径的感觉细胞器，这些信号转导途径在胚胎发育期间和成人组织稳态中影响细胞周期控制、分化、迁移和其他细胞过程

［6］

。在Hh信

号传导过程中，

Hh配体结合时，Ptch1离开PC的表面，Smo在PC内累积，通路的激活还促使Sufu-Gli通过复杂运动进入PC并解离，引起Gli在PC远端的富集，同时Gli易位至核，导致相关基因表达水平的降低。Hh信号的异常激活涉及了多种肿瘤的发生，包括TNBC、成神经管细胞瘤（medul-loblastoma，MB）、基底细胞癌（basalcellcarcinoma，

BCC）等。临床与实验病理学杂志JClinExpPathol2019Feb；35（2）

·193·

图1Hh信号通路

2TNBC中Hh信号通路

经典Hh信号传导机制：（1）配体依赖性旁分泌信号传

NF-接增强Gli1表达和Gli2活性，κB和FOXC1分别以配体NＲP2信方式诱导TNBC中干细胞样肿瘤细胞的扩展，号通路则通过整合素介导的FAK信号和下游ＲAS/MAPK被PI3K/AKT、p38等信号传导途径可促进激活，直接激活Gli1、细胞的增殖

［14］

导；（2）配体依赖性自分泌信号传导；（3）配体非依赖性信号传导；（4）配体依赖性反向旁分泌信号传导。迄今为止在TNBC中已经描述了Hh信号传导的前三种主要机制，而基于Gli的Ptch（Ⅰ型）或Smo（Ⅱ型）介导的对Hh配体的细胞应答通常被认为是非经典信号传导机制，但未见在乳腺癌中研究报道

［7］

，TNBC中PI3K信号转导通过抑制PKA和

［15］

GSK3β活性来干扰Gli的降解，而在TNBC肿瘤组织中Gli1表达增高与肿瘤病理分期等级相关

，Hh通路相关基因过

表达患者，其生存期较未过表达患者明显降低。TNBC中PTCH1基因缺失，Gli1基因扩增，转录因子NF-κB的表达与Shh上调呈正相关，TGF-β/SMAD信号转导下Gli2表达增加rP的上调，及其靶基因PTH-乳腺癌细胞诱导溶骨性转移关键因子Ｒunx2通过促进Ihh转录，进一步增强TGFβ/Gli2介导的肿瘤生长和骨溶解的恶性循环

［16］

。

Hh信号通路乳腺癌干细胞的增殖，Hh研究表明，

1和赋予体外克隆球形成信号传导在调节干细胞因子BMI-能力及体内肿瘤起始起重要作用的起始

［9］

［8］

。Gli1可以诱导BMI-1

的表达，其增强NＲP2的表达，建立自分泌环，有助于TNBC

。在BALB/c小鼠模

［17］

。抑制Hh通路后，TNBC中克隆球的形成受到抑

［10］

Hh配体异位表达导致了浸润性肿瘤的显著增殖型中，相关。3

TNBC中Hh信号通路的靶向治疗

。

制，干性标志物ALDH1酶的活性降低。上皮细胞－间充

Hh信号通路中基因的改变与TNBC的发生发展密切可见，

mesenchymaltransition，EMT）是癌变过程质转化（epithelial-TNBC细胞是通过EMT具有间充质特中转化干细胞的关键，

性的细胞。间充质标志物和EMT转录因子在TNBC细胞中的表达受Hh效应物Gli1的直接调节；阻断Hh信号，则导致间充质表型的丧失并能恢复E-钙粘蛋白和上皮标记角蛋白的表达

［11］

目前使用的Hh靶向疗法主要有Smo抑制剂和Gli靶向疗法，由于Smo抑制剂对于实体肿瘤效果不佳，导致Smo抑制剂在TNBC中的应用有限，但是通过使用Smo抑制剂仍然可以有效抑制TNBC血管生成

［18］

。删除Hh信号通路中Ptch1或Smo基因，并不导

致肿瘤的发生，而Gli1的过表达增加肿瘤的干细胞表型，Gli2的过表达则导致干细胞球囊形成和发育不良生长的增加

［12］

。Hh通路的抑制主要通过

GANT58、GlabrescioneGli靶向疗法，包括Gli抑制剂GANT61、B（GlaB），4、Hh通路抑制剂（HPI）1-三氧化二砷（ATO），间接physalinB/F、staurosporinone、pyrvinium、抑制剂arcyriaflavinC、

HDAC1/2抑制剂、I-BET151、JQ1［19］。Gli抑制剂可以直接结Hh通路抑制剂和间接抑制剂通过影合并拮抗Gli转录因子，

响转录活性（包括导致Gli活化/降解的翻译后修饰）和表观遗传调节来间接Gli蛋白表达水平，其中Hh抑制剂vis-modegib可以有效抑制TNBC细胞MDA-MB-231的增殖和迁移能力

［20］

。由此可见，TNBC中肿瘤干细胞表型的建立和维持是

由Hh信号传导协调的。

Hh信号传导促进肿瘤生长、与此同时，侵袭、转移和耐ＲAS/MAPK信号通路、OPN和NF-FOXC1、药。TGF-β、κB、HIF1α参与Hh信号转导的失调。研究表明，Hh通路的激活增强了TNBC细胞的增殖、侵袭和迁移能力，血管生成增加，细胞外基质降解蛋白酶过表达以及内脏和骨转移发生率增加

［13］

。抑制Hh信号通路，则会减少乳腺癌细胞克隆形成，。目前间接Gli抑制剂已经成为Hh通路的重要靶

［21］

抑制细胞自我更新及细胞运动。Hh通路激活是NF-κB和FOXC1诱导TNBC中干细胞样肿瘤细胞扩展的基础，通过直

标，主要是因为它们与Gli转录因子本身相比具有更好的成药性，在TNCB的治疗中表现更加出色

。

·194·

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除这些抑制剂之外，

中国传统中药也可以通过调节Hh信号通路中的主要组份，调节肿瘤的发展。莪术可以抑制Hh信号通路中Shh和Gli1的表达，达到抑制肿瘤发展的作用

［22］

；白藜芦醇和姜黄素通过p27（Waf/Cip1）介导的Hedge-

hog-Gli级联抑制，介导乳腺癌细胞的凋亡［23］

；鱼藤素通过抑制Hh信号通路来抑制PC-3的生长、侵袭和迁移［24］

；槲皮素

能够抑制细胞中的Hh信号传导及其下游靶点，诱导细胞凋亡和抑制细胞周期

［25］

。通过对中药的深入研究为我们临床

治疗TNBC提供巨大帮助。4

结语

综上所述，本文介绍了Hh信号通路的基础作用机制，阐述了Hh信号通路在TNBC发病机制中占据了重要地位。通过对Hh信号通路在TNBC中研究进展的深入了解，探讨失调的Hh信号传导在TNBC这种乳腺癌亚型中的作用机制以及Hh的靶向治疗方法和中国传统中药对Hh信号通路的抑制作用等多个方面的研究，将对我们明确TNCB的发病机制有帮助，并且通过检测机体Hh信号通路中核心成分的表达情况，有助于早期诊断并通过抑制其表达达到治疗的目的，对降低TNCB的病死率将起到关键性作用。参考文献：

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