化工设计通讯 医药化工 Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ ａｎｄ Ｃｈｃｍｉｃａｌ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｅｎｇｉｎｅｅｒｉｎｇ Ｄｅｓｉｇｎ Ｃｏｍｍｕｎｉｃａｔｉｏｎｓ 第４３卷第５期 ２０１７年５月 氯吡格雷的合成研究 孟庆礼，苏艳华 （天津市医药集团技术发展有限公司，天津３００４５７） 摘要：选择以１２．溴代邻氯苯乙酸为起始原料，采用固体酸为催化剂，得到ｄ．溴代邻氯苯乙酸甲酯；ａ．溴代邻氯苯乙 酸甲酯与２．噻吩乙胺在溶剂中在碱作用下生成１２．（２．噻吩乙胺）．２．氯苯乙酸甲酯，与甲醛经曼尼奇反应环合生成消旋氯吡格 雷碱，经樟脑磺酸拆分得到氯吡格雷碱；氯吡格雷碱与硫酸反应得氟吡格雷硫酸盐，母液中主要产物Ｒ．氯吡格雷，在碱作用 下消旋化，再次拆分得到氯吡格雷。 关键词：氯吡格雷；固体酸；酯化；消旋化 中图分类号：ＴＱ４６３．５３ 文献标志码：Ａ 文章编号：１００３—６４９０（２０１７）０５－－０１９１－－０２ Ｓｔｕｄｙ ｏｎ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ ｏｆ Ｃｌｏｐｉｄｏｇｒｅｌ ＭｅｎｇＱｉｎｇ－ｌｉ，Ｓｕ Ｙａｎ—ｈｕａ Ａｂｓｔｒａｃｔ： １２－ｂｒｏｍｏ—Ｏ－ｃｈｌＯｒＯｐｈｅｎｙｌａｃｅｔｉｃ ａｃｉｄ ｍｅｔｈｙｌ ｅｓｔｅｒ ａｎｄ ２一ｔｈｉｏｐｈｅｎｅ Ｂ ｗｅｒｅ ｐｒｅｐａｒｅｄ ｂｙ ｕｓｉｎｇ １２－ｂｒｏｍｏ—Ｏ— ｃｈｌｏｒｏｐｈｅｎｙｌａｃｅｔｉｃ ａｃｉｄ ａｓ ｔｈｅ ｓｔａｒｔｉｎｇ ｍａｔｅｒｉａｌ ａｎｄ ｓｏｌｉｄ ａｃｉｄ ａｓ ｃａｔａｌｙｓｔ．Ａｍｉｎｅ ｉｎ ｔｈｅ ｓｏｌｖｅｎｔ ｕｎｄｅｒ ｔｈｅ ａｃｔｉｏｎ ｏｆ ａｌｋａｌｉ ｔｏ ｐｒｏｄｕｃｅⅡ一 （２－ｔｈｉｏｐｈｅｎｙｌｅｔｈｙｌａｍｉｎｅ）－２－ｃｈｌｏｒｏｐｈｅｎｙｌ ａｃｅｔｉｃ ａｃｉｄ ｍｅｔｈｙｌ ｅｓｔｅｒ，ａｎｄ ｆｏｒｍａｌｄｅｈｙｄｅ ｂｙ Ｍａｎｎｉｅｈ ｒｅａｃｔｉｏｎ ｃｙｃｌｉｚａｔｉｏｎ ｔｏ ｐｒｏｄｕｃｅ ｒａｃｅｍｉｃ ｃｌｏｐｉｄｏｇｒｅｌ ｂａｓｅ，ｂｙ ｃａｍｐｈｏｒｓｕｌｆｏｎｉｃ ａｃｉｄ Ｔｏ ｏｂｔａｉｎ ｃｌｏｐｉｄｏｇｒｅｌ ｂａｓｅ，ｃｌｏｐｉｄｏｇｒｅｌ ｂａｓｅ ａｎｄ ｓｕｌｆｕｒｉｃ ａｃｉｄ ｒｅａｃｔｉｏｎ ｃｌｏｐｉｄｏｇｒｅｌ ｓｕｌｆａｔｅ，ｍｏｔｈｅｒ ｌｉｑｕｏｒ ｍａｉｎ ｐｒｏｄｕｃｔ Ｒ－ｃｌｏｐｉｄｏｇｒｅｌ，ｕｎｄｅｒ ｔｈｅ ａｃｔｉｏｎ ｏｆａｌｋａｌｉ ｒａｃｅｍｉｚａｔｉｏｎ，ｒｅ－ｓｐｌｉｔ ｔｏ ｇｅｔ ｃｌｏｐｉｄｏｇｒｅ１． Ｋｅｙ ｗｏｒｄｓ：ｃｌｏｐｉｄｏｇｒｅｌ；ｓｏｌｉｄ ａｃｉｄ；ｅｓｔｅｒｉｉｃａｔｆｉｏｎ；ｒａｃｅｍｉｚａｔｉｏｎ 氯吡格雷（ｃｌｏｐｉｄｏｇｒｅ１）是一种新型高效的抗血小板药物， 临床上应用于治疗动脉粥样硬化、急性冠脉综合征，预防冠 脉内支架植入术后再狭窄和血栓性并发症等。与其他抗血小 板药物相比，氯吡格雷具有疗效好、费用低、不良反应小等 优点。 １氯吡格雷的合成方法 １）中国专利１７７５７８２以（．）．ａ．溴代邻氯苯乙酸为起 始原料与甲醇进行酯化反应，采用氯化亚砜为催化剂，得到 （．）．Ｑ．溴代邻氯苯乙酸甲酯，（．）．ｄ．溴代邻氯苯乙酸甲酯与４， ５，６，７．四氢噻吩并【３，２ｃ］六氢吡啶在溶剂中在碱作用下缩 合生成氯吡格雷碱，氯吡格雷碱与硫酸反应得氯吡格雷硫酸 盐。该工艺（．）．Ⅱ．溴代邻氯苯乙酸和４，５，６，７．四氢噻吩 并［３，２ｃ］六氢吡啶价格昂贵，酯化采用氯化亚砜，腐蚀性强。 ２）以ａ 溴代邻氯苯乙酸为起始原料与甲醇进行酯化反 应，采用氯化亚砜为催化剂，得到ａ．溴代邻氯苯乙酸甲酯，ｎ 溴代邻氯苯乙酸甲酯与２．噻吩乙胺在溶剂中在碱作用下生成 ２．（２．噻吩乙胺）１ ２．氯苯乙酸甲酯，经手性拆分得到（ ）ｎ．（２． 噻吩乙胺）．２．氯苯乙酸甲酯，与甲醛经曼尼奇反应环合生成 氯吡格雷碱，氯吡格雷碱与硫酸反应得氯吡格雷硫酸盐。该 工艺使用氯化亚砜，腐蚀性强，拆分使用易制毒化学品麻黄碱。 ３）以ａ．溴代邻氯苯乙酸为起始原料与甲醇进行酯化反 应，采用氯化亚砜为催化剂，得到ａ．溴代邻氯苯乙酸甲酯，１２。 溴代邻氯苯乙酸甲酯与２．噻吩乙胺在溶剂中在碱作用下生成 ２．（２．噻吩乙胺）．１２．氯苯乙酸甲酯，与甲醛经曼尼奇反应 环合生成消旋氯毗格雷碱，经樟脑磺酸拆分得到氯吡格雷碱， 氯吡格雷碱与硫酸反应得氯吡格雷硫酸盐。该工艺使用氯化 亚砜，腐蚀性强。 ４）美国专利ＵＳ５２０４４６９报道以（．）．１２．氨基邻氯苯乙酸 甲酯为起始原料与２．噻吩乙醇对甲苯磺酸酯反应得到（．）．Ｑ． （２．噻吩乙胺）．２．氯苯乙酸甲酯，与甲醛经曼尼奇反应环合 生成氯吡格雷碱，氯吡格雷碱与硫酸反应得氯吡格雷硫酸盐。 该工艺使用２．噻吩乙醇对‘甲苯磺酸酯，对甲苯磺酸为警示结 构基因毒性杂质。 ２路线选择及工艺改进点 １）综合上述路线以及起始原料的商业化程度，价格情况， 三废多少，选择以１２．溴代邻氯苯乙酸为起始原料，采用固体 酸为催化剂，得到１２．溴代邻氯苯乙酸甲酯，ｎ．溴代邻氯苯 乙酸甲酯与２．噻吩乙胺在溶剂中在碱作用下生成ｄ．（２．噻吩 乙胺）．２。氯苯乙酸甲酯，与甲醛经曼尼奇反应环合生成消旋 氯吡格雷碱，经樟脑磺酸拆分得到氯吡格雷碱，氯毗格雷碱 与硫酸反应得氯吡格雷硫酸盐，母液中主要产物Ｒ＿氯吡格雷， 在碱作用下消旋化，再次拆分得到氯吡格雷。 佣嚣 ∽“ ＣＨ０ＯＨ （ＨＣＨ０）“ 拆分 ２）酯化反应使用的催化剂硫酸和氯化亚砜等传统催化剂 为液体酸，对设备腐蚀性强，副反应多，而用固体酸代替液 体酸，具有较好的催化酯化性能，而且价廉易得，具有较好 的应用前景。另外固体催化剂不吸潮，对有机物的合成具有 很好的催化活性，副反应少，且该类催化剂易回收，重复使 用性能好。 ３）氯吡格雷含有一个手性中心，具有两个手性异构体， 其中只有（Ｓ）．（＋）．氯毗格雷具有生理活性，其制备方法 可以通过拆分得到目标产物，采用拆分方法理论最高收率只 有５０％，因此将（Ｒ）一（＋）一氯吡格雷进行外消旋化再拆分 可是收率明显提高。我们使用甲醇钠在室温条件下进行外消 旋化，制得消旋氯吡格雷硫酸盐，然后进行拆分。该方法操 作简单，适合大规模生产。 ３实验部分 ３．１主要仪器与试剂 ＹＲＴ－３熔点仪（天津大学精密仪器厂），高效液相色谱仪 （日本岛津公司）。２．噻吩乙胺（上海氟德化工有限公司）；２．Ⅱ． 溴代邻氯苯乙酸（江苏海翔化工有限公司）；Ｒ－（．）．樟脑．１０． 收稿日期：２０ｌ７—Ｏ４＿２８ 作者简介：孟庆礼（１９８０一），男，天津市人，高级工程师，主要从 磺酸（上海飞祥化工厂）；其他试剂均为工业级。事化学药物研发工作。 ３．２实验操作 ・１９１・ 第４３卷第５期 ２０１７年５月 医药化工 Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ ａｎｄ Ｃｈｅｍｉｃａｌ 化工设计通讯 Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｅｎｇｉｎｅｅｒｉｎｇ Ｄｅｓｉｇｎ Ｃｏｍｍｕｎｉｃａｔｉｏｎｓ ３．２．１ ｄ．溴代邻氯苯乙酸甲酯盐酸盐的合成 １０００ｍＬ反应瓶中，加入２５ｇ 。溴代邻氯苯乙酸（０．１ｍｏ１）， １５０ｍＬ甲醇（６倍）和ｌ２．５ｇ固体酸，加热回流反应８ｈ，冷却 降至温后，加人碳酸钾调ｐＨ＝８，加入１３．９ｍＬ（０．１ｌｍｏ１）噻 吩乙胺，回流反应５ｈ，加入ｌＯＯｍＬ水和１２５ｍＬ乙酸乙酯，分 层，乙酸乙酯加入盐酸调ｐＨ＝３，０析晶１０ｈ，过滤，乙酸乙酯 淋洗，干燥得Ｑ．（２．噻吩乙胺）．２．氯苯乙酸甲酯２９．５ｇ，熔 点１７４￣１７５＂Ｃ，ＨＰＬＣ９９．５％，收率８５．０１％。 ３．２．２消旋氯吡格雷游离碱的合成 向５００ｍＬ三口瓶中加入２一氯苯基。２．噻吩乙胺基乙酸甲 酯盐酸盐２３．３ｇ（０．１７ｍｏ１）和１００ｍＬ乙酸乙酯，搅拌用碳酸钠 饱和溶液调ｐＨ＝９，分出乙酸乙酯，水层用５０ｍＬ乙酸乙酯萃 取，合并，用４０ｍＬ饱和氯化钠水溶液洗涤，分出乙酸乙酯， 无水硫酸镁干燥，过滤，减压蒸除乙酸乙酯，加入无水甲酸 １００ｇ和２．８ｇ多聚甲醛，加热至５０℃反应２ｈ，反应结束后，降 温，用碳酸钠饱和溶液调ｐＨ＝９加入１００ｍＬ乙酸乙酯，分出 乙酸乙酯，水层用乙酸乙酯５０ｍＬ萃取，合并乙酸乙酯层，用 ４０ｍＬ饱和氯化钠水溶液洗涤，分出乙酸乙酯，无水硫酸镁干 燥，过滤，减压蒸除乙酸乙酯得氯吡格雷游离碱１９．５ｇ，收率 ９Ｏ．５％，ＨＰＬＣ９９．１％。 反应ｌｈ，加入１００ｍＬ乙酸乙酯和ｌＯＯｍＬ水，分出乙酸乙酯层， 用２０ｍＬ乙酸乙酯提取，合并乙酸乙酯，用饱和氯化钠水溶液 ２０ｍＬ洗，分出乙酸乙酯，无水硫酸镁干燥２ｈ，过滤，减压浓 缩至干得油状物１８．４ｇ，加入９２ｍＬ异丙醇，降温，３．９ｍＬ浓硫酸， Ｏ℃搅拌析晶８ｈ，过滤，丙酮淋洗，干燥得消旋氯吡格雷硫酸 盐ｌ８．９ｇ，ＨＰＬＣ９９－３％，熔点２１５－２１７℃，［ｄ］＝０收率９６．６％， 收率９２．４５％。 ４结果和讨论 ＣＴ－４５０固体酸催化剂是一种专门针对有机化学合成反应 中替代浓硫酸的新型强酸性催化剂，广泛应用于各种酯化酰 基化烷基化缩醛缩酮等反应的催化。在有机合成反应中，ＣＴ－ ４５０与浓硫酸做催化剂相比，具有以下特点：①无腐蚀性，对 设备无任何损害。②可重复使用。③产品易分离反应完成后， 只需过滤即可使产品与催化剂分离。④无废水排放不需要水 洗碱中和⑤低温或型号，选择性强副反应少。 Ｒ＿（．）．氯吡格雷使用甲醇钠在室温条件下进行消旋化， 制得消旋氯吡格雷硫酸盐，然后进行拆分制得氯吡格雷。该 方法操作简单，拆分收率大幅提高。 参考文献 ［１】Ｄｅｓｃａｍｐｓ Ｍａｒｃｅｌ，Ｒａｄｉｓｓｏｎ Ｊｏｅｌ，Ｐｒｏｃｅｓｓ ｆｏｒ ｔｈｅ Ｐｒｅｐａｒａｔｉｏｎ ＯｆＡｎ ｎ—Ｐｈｅｎｙｌａｃｅｆｉｃ Ｄｅｒｉｖａｔｉｖｅ ｏｆ Ｔｅｔｒａｈｙｄｒｏｔｈｉｅｎｏ（３，２－ｃ）Ｐ ｄｉｎｅ ａｎｄ ３．２．３氯吡格雷（Ｒ）一（一）．樟脑磺酸盐的合成 ５００ｍＬ反应瓶中，加入１４５ｍＬ丙酮和１４．５ｇ（０．０４５ｍｏ１） 消旋氯吡格雷游离碱，搅拌全溶，加入８．４ｇ（０．０３６ｍｏ１）（Ｒ） （．）． 樟脑磺酸，３Ｏ反应３ｈ室温析晶１２ｈ，升温至５０，保温２ｈ，降 至室温析晶２ｈ，过滤，用丙酮淋洗，得（Ｓ）．（＋）．氯吡格雷（Ｒ）． （一）．樟脑磺酸盐１Ｏ．０ｇ，ＨＰＬＣ９９％，熔点１６１～１６３℃，［ ］＿＋２４＿３， 收率４０．０７％。３．２．４氯吡格雷硫酸氢盐的合成２５０ｍＬ反应瓶 中，加入氯吡格雷（Ｒ）．（．）．樟脑磺酸盐１Ｏ．０ｇ（０．０ｌ８ｍｏ１）， ４０ｍＬ乙酸乙酯和４０ｍＬ水，用饱和碳酸钠水溶液调ｐＨ值至 中性，分出乙酸乙酯层，用２０ｍＬ乙酸乙酯提取，合并乙酸乙 酯，用饱和氯化钠水溶液２０ｍＬ洗，分出乙酸乙酯，无水硫 酸镁干燥２ｈ，过滤，减压浓缩至干得油状物，加入４６．５ｍＬ异 丙醇，降温，ｌｍＬ浓硫酸，０搅拌析晶４ｈ，过滤，丙酮淋洗， 干燥得氯吡格雷硫酸盐７．３ｇ，ＨＰＬＣ９９％，收率９６．６％。熔点 １ ８３～１ ８４＊Ｃ， ］：５５．７。， ＨＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，３００ ＭＨｚ） ：７．８０－７．５９ （ｍ，４Ｈ），７．４０（ｄ，１Ｈ），６．８３（ｄ，】Ｈ），５．８７（Ｓ，１Ｈ），４．４０ （ｄｄ，２Ｈ），３．８５（Ｓ，３Ｈ），３．８８．３．８６（ｍ，１Ｈ），３．８０－３．７６（ｍ， ｌＨ），３．３５－３．２８（ｍ，２Ｈ）。 ｉｔｓ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｉｎｔｅｒｍｅｄｉａｔｅ；ＵＳ５２０４４６９［Ｐ］．１９９１—０７—０３． ［２］毛海舫，潘仙华，陆佳庆．氯吡格雷及其盐的制各方法： ＣＮ１７７５７８２［Ｐ］．２００５－１２—１５． 【３］盂庆礼，杨冠宇．采用固体酸催化酯化合成硫酸氢氯吡格雷中间体 的方法；ＣＮ１０１７７５００１［Ｐ］．２０１０—０１—２８． ［４】孟庆礼，杨冠宇．（，）．（Ｒ）．氯吡格雷（．）．（Ｒ）．樟脑磺酸盐 外消旋化的生产方法；ＣＮ１０１４６３０３８［Ｐ］．２００９—０１—０４． ［５】梁美好，沈正荣．（＋）．氯吡格雷的合成工艺改进［Ｊ］．中国药物化 学杂志，２００７，１７（３）：１６３．１６５． ［６］陈子明，杜玉民，鲍春和，等．氯吡格雷合成路线图解［Ｊ】．中国医 药工业杂志，２００２，３３（４）：２０６—２０８． ［７】刘杰，王文峰．硫酸氢氯吡格雷合成方法的改进［Ｊ］．化学试剂， ２００９，３１（８）：６６４．６６６． ［８】黄远瑁，陈茂彬等．（＋）一氯吡格雷硫酸氢盐的合成研究［Ｊ】．安徽 医药，２００９，１３（６）：５９８．５９９． 【９］潘仙华，毛海舫等．Ｉ型氯毗格雷硫酸氢盐的合成及晶型转换［Ｊ］．精 细化工，２００６，２３（１２），１２２１．１２２６． ［１Ｏ］邓天，李富东．氯吡格雷合成工艺研究进展【Ｊ］．广州化工，２０１４， ３．２．４ Ｒ－（一）一氯吡格雷的消旋化 ４２（２Ｏ）：２７．３】． 将３．２．３得到的母液减压浓缩至干，得淡黄色油状物 ２３．３ｇ，加入ｌ１６．５ｍＬ甲醇，搅拌溶解，加入ｌ１．７ｇ甲醇钠，３０ ＋・◆・◆－◆。◆。＋－—－‘ ‘ 准，提高天然气生产企业的管理水平，为企业创收。 （上接第１７７页） 天然气生产加工成本，提高了天然气生产企业的经济效益。 参考文献 天然气的节能措施包括天然气井的节能措施、天然气集输过 【１］陈林，杨雯．论天然气长输管道的节能降耗措施［Ｊ］．中国石油和化 工标准与质量，２０１３，（２０）：２５７ 程中的节能措施以及长距离管道输送过程中的节能措施。充 ２】冯仁强．天然气长输管道的节能降耗［Ｊ］．化工管理，２０１５，（２４）： 分发挥技术优势，采取必要的节能降耗技术措施，才能保证 ［２ｌ１． 天然气生产全过程的节能降耗，达到气田生产节能降耗的标 ．．－－● ＋０－・‘ －．－＋－－－●－０◆－．－◆－．－◆０＋０◆ （上接第１７９页） ５结束语 参考文献 ［１】金涌，陈勇，胡山鹰，等．重点高耗能行业煤利用过程中的节能问 题研究［Ｊ］．中国工程科学，２０１５，１７（９）：８２—９０． 为了使化工企业能够得到可持续的发展，需要对化工工 ２】夏力，冯园丽，项曙光，等．火积理论及其在化工过程节能中的应 艺进行改善，从而降低能量消耗，而且这样不仅能够将环境 ［污染减少，还能够降低成本，将社会效益以及经济效益提高， 最终达到节能减排的效果，推动化工企业可长远发展的进程。 用进展［Ｊ１＿化工学报，２０１６，６７（１２）：４９１５—４９２１． （上接第１８１页） 电气自动化的发展，为经济发展奉献一份力量。 参考文献 ・［１］韩子磊．节能技术在建筑电气设计中的应用［Ｊ】ｌ智能建筑电气技术 ２００８，（６）． １９２・
