[19]中华人民共和国国家知识产权局
[12]发明专利申请公布说明书
[21]申请号200710041208.8
[51]Int.CI.
C07D 477/12 (2006.01)
[43]公开日2008年11月26日[22]申请日2007.05.24[21]申请号200710041208.8
[71]申请人上海医药工业研究院
地址200040上海市北京西路1320号
[72]发明人沈裕辉 袁哲东 朱雪焱 刘相奎 杨玉雷
王强 俞雄
[11]公开号CN 101311177A
[74]专利代理机构上海智信专利代理有限公司
代理人薛琦
权利要求书 2 页 说明书 8 页
[54]发明名称
帕尼培南氯化钠共晶体的制备方法
[57]摘要
本发明公开了一种如式II所示的帕尼培南氯化钠共晶体的制备方法，其包括如下步骤：(1)在缓冲液或缓冲液和有机溶剂的混合液中，以含钯或含铂的化合物为催化剂，将如式I所示的化合物与H2反应；(2)加入氯化钠和溶媒试剂，经反应结晶即可，其中，R为苄基或苯环上有取代的苄基；n为0.5～3。本发明的方法操作简单，不需要树脂纯化和特殊设备，所得产品精制后纯度高，稳定性好。
200710041208.8
权 利 要 求 书
第1/2页
1.一种如式II所示的帕尼培南氯化钠共晶体的制备方法，其特征在于包括如下步骤：
(1)在缓冲液或缓冲液和有机溶剂的混合液中，以含钯或含铂的化合物为催化剂，将如式I所示的化合物与H2反应；
(2)加入氯化钠和溶媒试剂，经反应结晶即可；
其中，R为苄基或苯环上有取代的苄基；n为0.5～3。
2.如权利要求1所述的方法，其特征在于：所述的苯环上有取代的苄基为4-O2NPhCH2、3-O2NPhCH2、CH3OPhCH2或2，4-(CH3O)2PhCH2。
3.如权利要求1所述的方法，其特征在于：步骤(1)中，所述的缓冲液的pH值为5～9。
4.如权利要求1所述的方法，其特征在于：步骤(1)中，所述的缓冲液的摩尔浓度为0.2～3mol/L。
5.如权利要求1所述的方法，其特征在于：步骤(1)中，所述的含钯或含铂的化合物为钯碳、铂、二氧化铂或氢氧化钯。
6.如权利要求1所述的方法，其特征在于：步骤(1)中，所述的含钯或含铂的化合物的用量为如式I所示的化合物的重量的5～50％。
7.如权利要求1所述的方法，其特征在于：步骤(1)中，所述的反应的压力
2
200710041208.8权 利 要 求 书 第2/2页
2
为1～10Kg/m。
8.如权利要求1所述的方法，其特征在于：步骤(1)中，所述的反应的时间为0.5～5小时。
9.如权利要求1所述的方法，其特征在于：步骤(1)中，所述的反应的温度为0℃～40℃。
10.如权利要求1所述的方法，其特征在于：步骤(1)中，所述的有机溶剂选自乙酸乙酯、丙酮、四氢呋喃、1，4二氧六环、乙醇、甲醇、叔丁醇、异丁醇和异丙醇中的一种或多种。
11.如权利要求1所述的方法，其特征在于：步骤(2)中，所述的氯化钠的用量为如式I所示的化合物的重量的5～30％。
12.如权利要求1所述的方法，其特征在于：将制得的如式II所示的帕尼培南氯化钠共晶体粗品溶于氯化钠水溶液，加入活性炭进行脱色，再加入溶媒试剂进行结晶，即制得精制帕尼培南氯化钠共晶体。
13.如权利要求12所述的方法，其特征在于：所述的氯化钠水溶液的质量浓度为1～3％。
14.如权利要求1或12所述的方法，其特征在于：所述的溶媒试剂为丙酮、四氢呋喃、1，4-二氧六环、乙醇、叔丁醇、异丁醇和异丙醇中的一种或多种。
3
200710041208.8
说 明 书
帕尼培南氯化钠共晶体的制备方法
第1/8页
技术领域
本发明涉及一种晶体的制备方法，具体的涉及帕尼培南氯化钠共晶体的制备方法。背景技术
帕尼培南是一种碳青霉烯类抗生素，其化学名称为：(5R，6S)-6-[(1R)-1-羟乙基]-3-[[(3S)-1-(1-亚胺乙基)-3-吡咯烷基]-硫代]-7-氧代-1-氮杂二环[3.2.0]-庚-2-烯-2-羧酸。帕尼培南具有一般碳青霉烯类抗生素的药理活性，抗菌谱广，抗菌活性与亚胺培南相似。对金葡球菌与金黄色葡萄球菌的活性优于亚胺培南，对大肠杆菌、肺炎球菌、流感杆菌、阴沟肠杆菌、吲哚阳性与阴性变形杆菌、枸橼酸杆菌、沙雷菌、类杆菌的活性与亚胺培南相同或稍强。在碳青霉烯类抗生素研究中，国内对帕尼培南的研究还比较空白。
目前，帕尼培南的制备方法主要有两种：一种是先脱保护基，再在吡咯环上接官能团，如文献和专利(J.Antibiot，36，1034-1039，1983、JP5913757、EP0161546)报道的方法。另一种是最后去除保护基，如专利(JP5913757、EP0161546)披露的方法。两种方法均需用到树脂脱盐纯化，大量的洗脱液需浓缩后冷冻干燥。 专利(JP60115585)披露了帕尼培南共晶体的制备，该法由冷冻干燥得到的帕尼培南与硫脲或脲素诱导共晶制得帕尼培南共晶体。而碳青霉烯类化合物的溶液极不稳定，浓缩过程中易部分降解，操作繁琐，收率不高。
4
200710041208.8说 明 书 第2/8页
发明内容
本发明的目的是为了解决现有技术中，帕尼培南共晶体的制备方法操作繁琐，产品稳定性不好的问题，而提供以一种简单易行，且产品的纯度和稳定性均较高，更利于较大规模应用的帕尼培南氯化钠共晶体的制备方法。 本发明的制备方法包括如下步骤：
(1)在缓冲液或缓冲液和有机溶剂的混合液中，以含钯或含铂的化合物为催化剂，将如式I所示的化合物与H2反应，脱除保护基； (2)加入氯化钠和溶媒试剂，经反应结晶，收集产品即可；
其中，R为苄基或苯环上有取代的苄基；n为0.5～3。
其中，所述的苯环上有取代的苄基为较佳的为PhCH2、4-O2NPhCH2、3-O2NPhCH2、CH3OPhCH2或2，4-(CH3O)2PhCH2。本发明中，Ph为苯基，Me为甲基。
步骤(1)中，所述的缓冲液的pH值较佳的为5～9；摩尔浓度较佳的为0.2～3mol/L；可优选醋酸锌缓冲液、氯化镁缓冲液、醋酸镁缓冲液、醋酸铵缓冲液、醋酸钾缓冲液、醋酸钠缓冲液、氯化铵缓冲液或N-甲基吗啉-乙酸缓冲液。 步骤(1)中，所述的含钯或含铂的化合物可为氢化反应中常用含钯或含铂的有机物或无机物，较佳的选自钯碳、铂、二氧化铂或氢氧化钯；所述的含钯或含铂的化合物的用量较佳的为如式I所示的化合物的重量的5～50％。
5
200710041208.8说 明 书 第3/8页
步骤(1)中，所述的有机溶剂较佳的选自乙酸乙酯、丙酮、四氢呋喃、1，4-二氧六环、乙醇、甲醇、叔丁醇、异丁醇和异丙醇中的一种或多种。
步骤(1)中，所述的反应的压力较佳的为1～10Kg/m；反应的时间较佳的为0.5～5小时；反应的温度较佳的为0℃～40℃；
步骤(2)中，所述的氯化钠的用量较佳的为如式I所示的化合物的重量的5～30％；所述的溶媒试剂较佳的为丙酮、四氢呋喃、1，4-二氧六环、乙醇、叔丁醇、异丁醇和异丙醇中的一种或多种；所述的反应的时间可为0.5～5小时；所述的反应的温度可为-10℃～20℃。
本发明中，为了进一步提纯帕尼培南氯化钠共晶体，可将按上述方法制得的粗产品溶于氯化钠水溶液，加入活性炭进行脱色，再加入溶媒试剂进行结晶，即可制得的精制帕尼培南氯化钠共晶体。所述的氯化钠水溶液的质量浓度较佳的为1～3％。优选的溶媒试剂同前述。
本发明中，如式I所示的化合物可采用JP5913757公开的方法进行制备，其他所用试剂及原料均市售可得。
本发明的积极进步效果在于：与现有技术相比，本发明的方法操作简单，不需要树脂纯化和特殊设备，产品的纯度高，稳定性好，经精制后，通常收率可达35％以上，纯度可达98％以上，更加利于大规模化生产的应用。 具体实施方式
下面通过实施例的方式进一步说明本发明，但并不因此将本发明在所述的实施例范围之中。 实施例1
将10g式I所示的化合物(R为4-O2NPhCH2)，加入100ml四氢呋喃，100ml
6
2
200710041208.8说 明 书 第4/8页
1mol/L的N甲基吗啉-乙酸缓冲液(pH＝6.5)，2g钯的重量含量为10％的钯碳，控制氢化压力5Kg/m，在25℃下反应2h，过滤，分液，水相用乙酸乙酯50ml×2洗涤，加入2g氯化钠，搅拌溶解，加入乙醇200ml，再滴加400ml异丙醇，-10℃搅拌2h，过滤，固体用乙醇10ml×2洗涤，减压干燥，得到3.60g浅黄色固体。
将所得的粗产品溶于7.2ml2wt％氯化钠溶液，加入72mg活性炭脱色，再加入四氢呋喃140ml，-10℃搅拌2h，过滤，固体用四氢呋喃5ml×2洗涤，减压干燥，得到2.88g浅黄色固体，收率：43.3％，纯度：98.5％。 分析结果(C15H21N3O4S·NaCl·2H2O) 计算值：Cl％(8.17) H2O％(8.30) 实测值：Cl％(8.20) H2O％(8.38) 注：水份的多少与干燥时间有关。 实施例2
将10g式I所示的化合物(R为4-O2NPhCH2)，加入50ml乙酸乙酯，50ml叔丁醇，100ml 0.5mol/L的乙酸镁缓冲液(pH＝5.0)，6g钯的重量含量为10％的钯碳，控制氢化压力5Kg/m，在0℃下反应5h，过滤，分液，水相用乙酸乙酯50ml×2洗涤，加入1g氯化钠，搅拌溶解，加入乙醇200ml，再滴加400ml异丙醇，-10℃搅拌2h，过滤，固体用乙醇10ml×2洗涤，减压干燥，得到2.12g浅黄色固体。
将所得的粗产品溶于4.2ml1wt％氯化钠溶液，加入40mg活性炭脱色，再加入丙酮10ml，再滴加20ml异丙醇，-10℃搅拌2h，过滤，固体用丙酮5ml×2
7
2
2
200710041208.8说 明 书 第5/8页
洗涤，减压干燥，得到1.88g浅黄色固体，收率：27.2％，纯度：98.1％。 分析结果(C15H21N3O4S·NaCl·3H2O) 计算值：Cl％(7.86) H2O％(11.96) 实测值：Cl％(7.69) H2O％(11.90) 实施例3
将10g式I所示的化合物(R为4-O2NPhCH2)，加入100ml丙酮，100ml0.5mol/L的醋酸钾缓冲液(pH＝9.0)，5g钯的重量含量为10％的钯碳，控制氢化压力8Kg/m，在25℃下反应0.5h，过滤，加入100ml乙酸乙酯，分液，水相用乙酸乙酯50ml×2洗涤，加入3g氯化钠，搅拌溶解，加入丙酮200ml，再滴加400ml异丙醇，-10℃搅拌2h，过滤，固体用丙酮10ml×2洗涤，减压干燥，得到2.6g浅黄色固体。
将所得的粗产品溶于5.2ml2wt％氯化钠溶液，加入52mg活性炭脱色，再加入乙醇10ml，再滴加20ml四氢呋喃，-10℃搅拌2h，过滤，固体用乙醇5ml×2洗涤，减压干燥，得到2.28g浅黄色固体，收率：34.3％，纯度：98.5％。 分析结果(C15H21N3O4S·NaCl·2H2O) 计算值：Cl％(8.17) H2O％(8.30) 实测值：Cl％(8.20) H2O％(8.38) 实施例4
将10g式I所示的化合物(R为苄基)，加入100ml乙醇，加入100ml 3mol/L的N甲基吗啉-乙酸缓冲液(pH＝7.0)，加入0.5g氢氧化钯的重量含量为20％的
8
2
200710041208.8
2
说 明 书 第6/8页
氢氧化钯碳，控制氢化压力10Kg/m，在40℃下反应2.5h，过滤，分液，水相用乙酸乙酯50ml×2洗涤，加入0.5g氯化钠，搅拌溶解，加入四氢呋喃500ml，-10℃搅拌2h，过滤，固体用乙醇10ml×2洗涤，减压干燥，得到3.6g浅黄色固体。
将所得的粗产品溶于7.2ml2wt％氯化钠溶液，加入72mg活性炭脱色，再加入乙醇15ml，再滴加30ml异丙醇，-10℃搅拌2h，过滤，固体用乙醇5ml×2洗涤，减压干燥，得到2.98g浅黄色固体，收率：41.3％，纯度：98.7％。 分析结果(C15H21N3O4S·NaCl·1/2H2O) 计算值：Cl％(8.73) H2O％(2.21) 实测值：Cl％(8.80) H2O％(2.30) 实施例5
将10g式I所示的化合物(R为3-O2NPhCH2)，加入100ml1，4二氧六环，100ml 0.20mol/L的氯化铵缓冲液(pH＝5.0)100ml，加入二氧化铂碳(5％)3g，控制氢化压力1Kg/m，在10℃下反应4h，过滤，加入100ml乙酸乙酯，分液，水相用乙酸乙酯50ml×2洗涤，加入2g氯化钠，搅拌溶解，加入丙酮200ml，再滴加400ml叔丁醇，-10℃搅拌2h，过滤，固体用乙醇10ml×2洗涤，减压干燥，得到3.2g浅黄色固体。
将所得的粗产品溶于6.4ml2wt％氯化钠溶液，加入mg活性炭脱色，再加入丙酮13ml，再滴加25ml1，4-二氧六环，-10℃搅拌2h，过滤，固体用丙酮5ml×2洗涤，减压干燥，得到2.57g浅黄色固体，收率：38.7％，纯度：98.6％。 分析结果(C15H21N3O4S·NaCl·2H2O)
9
2
200710041208.8说 明 书 第7/8页
计算值：Cl％(8.17) H2O％(8.30) 实测值：Cl％(8.21) H2O％(8.35) 实施例6
将10g式I所示的化合物(R为3-CH3OPhCH2)，加入100ml异丁醇，100ml1mol/L的N甲基吗啉-乙酸缓冲液(pH＝7.0)，9g钯的重量含量为10％的钯碳，控制氢化压力3Kg/m，在30℃下反应2h，过滤，分液，水相用乙酸乙酯50ml×2洗涤，加入2g氯化钠，搅拌溶解，加入乙醇200ml，四氢呋喃400ml，-10℃搅拌2h，过滤，固体用乙醇10ml×2洗涤，减压干燥，得到3.3g浅黄色固体。 将所得的粗产品溶于6.6ml2wt％氯化钠溶液，加入66mg活性炭脱色，再加入乙醇13ml，再滴加25ml异丁醇，-10℃搅拌2h，过滤，固体用乙醇5ml×2洗涤，减压干燥，得到2.77g浅黄色固体，收率：38.2％，纯度：97.9％。 分析结果(C15H21N3O4S·NaCl·3H2O) 计算值：Cl％(7.86) H2O％(11.96) 实测值：Cl％(7.79) H2O％(11.70) 实施例7
将10g式I所示的化合物(R为4-O2NPhCH2)，加入100ml异丙醇，100ml0.5mol/L的醋酸锌的缓冲液(pH＝6.0)，8g钯的重量含量为10％的钯碳，控制氢化压力6Kg/m，在20℃下反应1.5h，过滤，用乙酸乙酯100ml×2洗涤，加入2g氯化钠，搅拌溶解，加入乙醇200ml，四氢呋喃400ml，-10℃搅拌2h，过滤，固体用乙醇10ml×2洗涤，减压干燥，得到3.3g浅黄色固体。
将所得的粗产品溶于6.6ml 3wt％氯化钠溶液，加入66mg活性炭脱色，再加入乙醇130ml，-10℃搅拌2h，过滤，固体用乙醇5ml×2洗涤，减压干燥，得
10
2
2
200710041208.8说 明 书 第8/8页
到2.80g浅黄色固体，收率：40.5％，纯度：98.3％。 分析结果(C15H21N3O4S·NaCl·3H2O) 计算值：Cl％(7.86) H2O％(11.96) 实测值：Cl％(7.78) H2O％(11.82) 实施例8
将10g式I所示的化合物(R为2，4-(CH3O)2PhCH2)，加入100ml乙酸乙酯，100ml 2mol/L的N甲基吗啉-乙酸缓冲液(pH＝7.0)，5g铂的重量含量为10％的铂碳，控制氢化压力5Kg/m，在30℃下反应2h，过滤，分液，水相用乙酸乙酯50ml×2洗涤，加入2g氯化钠，搅拌溶解，加入异丙醇400ml，-10℃搅拌2h，过滤，固体用乙醇10ml×2洗涤，减压干燥，得到2.76g浅黄色固体，收率：40.8％，纯度：97.5％。
分析结果(C15H21N3O4S·NaCl·3H2O) 计算值：Cl％(7.86) H2O％(11.96) 实测值：Cl％(7.79) H2O％(11.70)
2
11
