重庆医科大学学报２０１５年第４Ｏ卷第５期（Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｃｈｏｎｇｑｉｎｇ Ｍｅｄｉｃａｌ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ ２０１５．Ｖｏ１．４０ Ｎｏ．５） 一６４１一 ＤＯＩ：１０．１３４０６／ｊ．ｃｎｋｉ．ｃｙｘｂ．０００４８９ 过氧化物酶体增殖物激活受体Ｉ３；在中枢神经系统疾病中的作用 滕志朋，孙晓川，杨晓波，郭宗铎 （重庆医科大学附属第一医院神经外科，重庆４０００１６） 【摘要】过氧化物酶体增殖物激活受体（ｐｅｒｏｘｉｓｏｍｅ ｐｒｏｌｉｆｅｒａｔｏｒ ａｃｔｉｖａｔｅｄ ｒｅｃｅｐｔｏｒｓ，ＰＰＡＲｓ）是一类核受体超家族，其成员有 ＰＰＡＲａ、ＰＰＡＲ１３（也称为ＰＰＡＲ￣）和ＰＰＡＲ￣３种亚型。ＰＰＡＲｓ自被发现以来受到广泛关注并在各个领域展开研究，其中主要集 中在ＰＰＡＲｏｔ和ＰＰＡＲ￣／的研究上，对其在体内的病理生理作用都有了比较深刻的了解，其部分配体也已广泛用于临床治疗，而 对ＰＰＡＲ１３的研究相对较少。近来有学者认为ＰＰＡＲ１３是ＰＰＡＲａ和ＰＰＡＲ￣／激活的连接枢纽，使得其地位更加重要，ＰＰＡＲ１３在中 枢神经系统疾病中的作用及其机制越来越引起人们的关注。但关于ＰＰＡＲ１３在中枢神经系统疾病中的作用及机制的研究 却远落后于其他２种亚型。本文就ＰＰＡＲ１３在中枢神经系统疾病中的作用进行综述。 【关键词】过氧化物酶体增殖物激活受体Ｂ；配体；中枢神经系统疾病 【中图分类号】Ｒ３６５ 【文献标志码】Ａ 【收稿日期】２０１４—０９—０８ Ｅｆｆｅｃｔｓ ｏｆ ＰＰＡＲＩ５ ｉｎ ｃｅｎｔｒａＩ ｎｅｒｖｏｕｓ ｓｙｓｔｅｍ ｄｉｓｅａｓｅｓ Ｚｈ／ｐｅｎｇ，Ｓｕｎ Ｘｉａｏｃｈｕａｎ，ＹａｎｇＸｉａｏｂｏ，Ｇｕｏ Ｚｏｎｇｄｕｏ （Ｄｅｐａｒｔｍｅｎｔ ｏｆＮｅｕｒｏｓｕｒｇｅｒｙ，Ｔｈｅ Ｆｉｒｓｔ Ａｆｉｌｆｉａｔｅｄ Ｈｏｓｐｉｔａｌ ｆＣｈｏｎｇｑｉｏｎｇ Ｍｅｄｉｃａｌ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ） 【Ａｂｓｔｒａｃｔ］Ｐｅｍｘｉｓｏｍｅ ｐｒｏｌｉｆｅｒａｔｏｒ ａｃｔｉｖａｔｅｄ ｒｅｃｅｐｔｏｒｓ（ＰＰＡＲｓ）ａｒｅ ａ ｃｌａｓｓ ｏｆ ｎｕｃｌｅａｒ ｒｅｃｅｐｔｏｒ ｓｕｐｅｒｆａｍｉｌｙ，ｗｈｉｃｈ ｉｓ ｃｏｎｓｉｓｔｅｄ ｏｆ ＰＰＡ— ＲｏＬ，ＰＰＡＲ１３（ａｌｓｏ ｎａｍｅｄ ＰＰＡＲ￣）ａｎｄ ＰＰＡＲ ．ＰＰＡＲｓ ｈａｓ ｂｅｅｎ ｗｉｄｅｌｙ ｃｏｎｃｅｒｎｅｄ ａｎｄ ｓｔｕｄｉｅｄ ｉｎ ｅｖｅｒｙ ｉｆｅｌｄ ｓｉｎｃｅ ｉｔｓ ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ．Ｔｈｅ ｍｏｓｔ ｓｔｕｄｉｅｓ ｆｏｃｕｓｅｄ ｏｎ ＰＰＡＲｏｔ ａｎｄ ＰＰＡＲ￣．Ｔｈｅｉｒ ｐｈｙｓｉｏｐａｔｈｏｌｏｇｉｃａｌ ｅｆｆｅｃｔｓ ｉｎ ｒｉｖｅ ｈａｖｅ ｂｅｅｎ ｐｒｏｆｏｕｎｄｌｙ ｕｎｄｅｒｓｔｏｏｄ，ａｎｄ ｓｅｉｎｅ ｏｆ ｔｈｅｉｒ ｌｉｇａｎｄｓ ｈａｖｅ ｂｅｅｎ ｗｉｄｅｌｙ ｕｓｅｄ ｉｎ ｃｌｉｎｉｃａｌ ｔｒｅａｔｍｅｎｔ．Ｈｏｗｅｖｅｒ，ｔｈｅｒｅ ｗｅｒｅ ｆｅｗｅｒ ｓｔｕｄｉｅｓ ａｂｏｕｔ ＰＰＡＲ１３．Ｒｅｃｅｎｔｌｙ，ｉｔ ｉｓ ｂｅｌｉｅｖｅｄ ｔｈａｔ ＰＰＡＲ１３ ｉｓ ａ ｃｏｎｎｅｃｔｉｏｎ ｈｕｂ ｏｆ ＰＰＡＲｃｔ ａｎｄ ＰＰＡＲ ，ｍａｋｉｎｇ ＰＰＡＲ１３ ｍｏｒｅ ｉｍｐｏｒｔａｎｔ．Ａｎ ｉｎｃｒｅａｓｉｎｇ ｃｏｎｃｅｒｎ ｗａｓ ｐａｉｄ ｏｎ ｔｈｅ ｒｏｌｅ ａｎｄ ｒｅｇｕｌａｔｉｏｎ ｍｅｃｈａｎｉｓｍ ｏｆ ＰＰＡＲ１３ ｉｎ ｃｅｎｔｒｌａ ｎｅｒｖｏｕｓ ｓｙｓｔｅｍ ｄｉｓｅａｓｅｓ，ｈｏｗｅｖｅｒ，ｔｈｅ ｒｅｓｅａｒｃｈｅｓｏｎ ＰＰＡＲ１３ ｗｅｒｅ ｆａｒ ｂｅｈｉｎｄ ｔｈｏｓｅ ｏｎ ＰＰＡＲａ ａｎｄ ＰＰＡＲ ．Ｔｈｉｓ ａｒｔｉｃｌｅ ｒｅｖｉｅｗｓ ｔｈｅ ｒｏｌｅ ｏｆ ＰＰＡＲ１３ ｉｎ ｃｅｎｔｒａｌ ｎｅｒｖｏｕｓ ｓｙｓｔｅｍ ｄｉｓｅａｓｅｓ． 【Ｋｅｙ ｗｏｒｄｓ］ｐｅｒｏｘｉｓｏｍｅ ｐｒｏｌｉｆｅｒａｔｏｒ ａｃｔｉｖａｔｅｄ ｒｅｃｅｐｔｏｒ Ｂ；ｌｉｇａｎｄｓ；ｃｅｎｔｒａｌ ｎｅｒｖｏｕｓ ｓｙｓｔｅｍ ｄｉｓｅａｓｅｓ １过氧化物酶体增殖物激活受体（ｐｅｒｏｘｉｓｏｍｅ ｐｒｏｌｉｆｅｒａｔｏｒ ａｃｔｉｖａｔｅｄ ｒｅｃｅｐｔｏｒｓ．ＰＰＡＲｓ）概述 ＰＰＡＲｓ是一组配体依赖的转录因子，属于核受体超家族， 在配体激动剂对其激活后，与目的基因启动子的反应元件结 病理生理过程，目前已确定其有３种亚型。即ＰＰＡＲｃＬ、ＰＰＡＲ１３ （也称作ＰＰＡＲＳ）和ＰＰＡＲ－ｙ［ １。 ＰＰＡＲ具有Ａ—Ｆ ６个区域，主要构成４个结构域：Ａ／Ｂ区， 即激活功能域，是不依赖配体的活性区；Ｃ区，即ＤＮＡ结合 域，该区域可与靶基因启动子区上游的ＰＰＡＲ反应元件（ｐｅｒ— ｏｘｉｓｏｍｅ ｐｒｏｌｉｆｅｒａｔｏｒ ｒｅｓｐｏｎｓｉｖｅ ｅｌｅｍｅｎｔ，ＰＰＲＥ）结合；Ｄ区，即 合，目的基因的转录和表达，然后参与体内多种生理和 作者介绍：滕志朋．Ｅｍａｉｌ：ｔｅｎｇｚｈｉｐｅｎｇ５＠１６３．ｃｏｍ． 研究方向：脑创伤、脑出血。 铰链区。许多核内因子与该区结合后影响ＰＰＡＲ的活性：Ｅ／Ｆ 区，即为配体结合区，该区与特异性配体结合后即激活受体［３－３１ （图１）。 Ａ／Ｂ区 Ｎ 通信作者：郭宗铎，Ｅｍａｉｌ：ｓｔｏｎｅｇｚｄ＠ｇｍａｉｌ．ｔｏｍ。 基金项目：国家自然科学基金青年基金资助项目（编号：８１１００８６５／ Ｃ区 Ｄ区Ｅ 区 Ｈ０９０６）；国家临床重点专科建设经费资助项目（编号：财 社［２０１１１１７０号）。 优先出版：ｈｔｔｐ：／／ｗｗｗ．ｃｎｋｉ．ｎｅｔ＆ｃｍｓ／ｄｅｔａｉ１／５０．１０４６．ｒ＿２０１５０３０８．２２２１．０１５．ｈｔｍｌ （２０１５－０３－０８） 激活功能域Ｉ ＤＮＡ结合域ｌ 铰链区 ｌ配体结合区 Ｃ 图１ ＰＰＡＲｓ的结构和功能域 Ｆｉｇ．１ Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ ａｎｄ ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ ｄｏｍａｉｎｓ ｏｆ ＰＰＡＲｓ 一６４２一 重庆医科大学学报２０１５年第４ｏ卷第５期（Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｃｈｏｎｇｑｉｎｇ Ｍｅｄｉｃａｌ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ ２０１５．Ｖｏ１．４０ Ｎｏ．５） 有研究显示．ＰＰＡＲｏｔ、ＰＰＡＲＩ３、ＰＰＡＲｙ在中枢神经系 统（ｃｅｎｔｒａｌ ｎｅｒｖｏｕｓ ｓｙｓｔｅｍ，ＣＮＳ）均有表达，其中ＰＰＡＲ￣在 ＣＮＳ中的表达最为丰富 。Ｍｏｒｅｎｏ等Ｈ使用免疫组织化学方 法研究ＰＰＡＲ各亚型在大鼠ＣＮＳ中的分布情况，结果显示 ＰＰＡＲ￣在ＣＮＳ内主要分布在海马齿状回、海马ＣＡ１区、嗅皮 质、古皮质、丘脑、基底神经节、上丘、网状结构、三叉神经运 动核、三叉神经脊束核、前庭神经外侧核、舌下神经核、小脑 核、小脑皮质（篮状细胞、高尔基细胞）等部位高表达，在其他 部位仍可见ＰＰＡＲＩ３的较低水平的表达。 最近１项研究认为ＰＰＡＲＩ３与ＰＰＡＲｙ之间可以互相促 进其表达，同时ＰＰＡＲ 还可以自我上调其表达水平；ＰＰＡＲ￣ 也可上调ＰＰＡＲｃ￣的表达水平．但是ＰＰＡＲｃ￣的激活却对ＰＰＡＲＩ５ 具有平衡抵消的负反馈调节机制。该研究认为由于ＰＰＡＲ￣ 促进环氧合酶一２（ｃｙｃｌｏｏｘｙｇｅｎａｓｅ一２，ＣＯＸ一２）和磷酸酯酶Ａ２ （ｐｈｏｓｐｈｏｌｉｐａｓｅ Ａ２，ＰＬＡ２）等炎症相关酶类，这些酶进一步产 生促炎脂肪酸及衍生物（包括ＰＰＡＲｏ￣和ＰＰＡＲ 的天然配体）， 进而激活ＰＰＡＲ其他亚型（图２）。因此得出结论，ＰＰＡＲＤ具 有联结ＰＰＡＲｃｔ和ＰＰＡＲｙ的作用。起到中间调节的作用【５］。 Ａｌｅｓｈｉｎ等嘲使用几种ＰＰＡＲ激动剂处理大鼠的星形胶质细 胞时也发现，ＰＰＡＲ＾ｙ的表达依赖ＰＰＡＲＢ，而ＰＰＡＲｃｔ的表达 可竞争性抑制ＰＰＡＲＩ３，但是当ＰＰＡＲ￣／与ＰＰＡＲｃｔ共同促进环 氧合酶～２时可引起ＰＰＡＲＩ３的大量表达。这说明ＰＰＡＲ￣的 位置是至关重要且不可替代的，越来越多的学者将研究的 重点转移到ＰＰＡＲＩ５的作用及机制，而且ＰＰＡＲＩ３在神经领域 的研究价值已获得普遍认同。在ＣＮＳ疾病中的研究也已取得 一定的成果 图２ ＰＰＡＲ各亚型在脑内的相互作用 Ｆｉｇ．２ Ｉｎｔｅｒａｃｔｉｏｎｓ ｏｆ ＰＰＡＲ ｔｒｉａｄ ｉｎ ｔｈｅ ｂｒａｉｎ ２ ＰＰＡＲ￣的主要功能及其作用模式 ＰＰＡＲ￣多种基因的转录和表达是其被配体激活后 与特异的ＤＮＡ反应元件结合，同时也可以通过影响其他的 转录因子活性发挥间接作用，从而参与体内多种生理与 病理过程。研究证实ＰＰＡＲＩ３可脂肪酸摄取和氧化以及 能量解偶联的基因表达以骨骼肌和脂肪组织的脂肪酸 代谢，还参与了炎症反应、氧化应激、细胞分化和增殖、免疫 应答等病理过程中的基因转录【７］。 作为一种依赖配体激活的核转录因子，ＰＰＡＲＤ发挥作 用须首先与视黄酸受体（ｒｅｔｉｎｏｉｄ Ｘ ｒｅｃｅｐｔｏｒ。ＲＸＲ）形成异二 聚体，然后识别靶基因内部的特异的过氧化物酶体增殖物反 应元件（ｐｅｒｏｘｉｓｏｍｅ ｐｒｏｌｉｆｅｒａｔｏｒｓ ｒｅｓｐｏｎｓｉｖｅ ｅｌｅｍｅｎｔ，ＰＰＲＥ），进 而诱导靶基因转录。ＰＰＡＲ不能以单体的形式结合于ＰＰＲＥ 的ＤＮＡ序列，当ＰＰＡＲ与ＲＸＲ都被各自的激动剂激活后．将 进一步增加ＰＰＡＲ／ＲＸＲ的活性和基因转录［３１。 ＰＰＡＲ￣可通过配体依赖的核转录因子一ＫＢ（ｎｕｃｌｅａｒ ｆａｃ— ｔｏｒ－ＫＢ，ＮＦ—ＫＢ）、信号转导与转录激活子（ｓｉｇｎａｌ ｔｒａｎｓｄｕｃｅｒ ａｎｄ ａｃｔｉｖａｔｏｒ ｏｆ ｔｒａｎｓｃｒｉｐｔｉｏｎ．ＳＴＡＴ）、ＣＲＥＢ结合蛋白（ＣＲＥＢ ｂｉｎｄｉｎｇ ｐｒｏｔｅｉｎ，Ｃ－ＥＢＰ）和活化蛋白一１（ａｃｔｉｖａｔｅｄ ｐｒｏｔｅｉｎ １，ＡＰ一 １）等表达以抑制细胞因子的表达和分泌，减弱血管收缩和血 栓形成 从而在抗炎、抗增殖和抗凋亡等过程中发挥重要作 用 ３ ＰＰＡＲＩ３在中枢神经系统中的作用 ＰＰＡＲＢ具有抗炎、抗凋亡和抗氧化应激等保护性作用， 对ＣＮＳ的急慢性损伤亦起到神经保护作用［７１，由于该亚型在 ＣＮＳ中的表达也最丰富［４１，这为一些常见且危重的ＣＮＳ疾病 提供了潜在的治疗靶点。ＰＰＡＲＤ发挥神经保护作用的机制 有以下几种可能：（１）ＰＰＡＲＩ５启动子区域含有ＡＰ一１结合位 点，ＡＰ一１是ＰＰＡＲＩ３的增强子；（２）抑制ＮＦ—ＫＢ、ＳＴＡＴ和活化 Ｔ细胞核因子（ｎｕｃｌｅａｒ ｆａｃｔｏｒ ｏｆ ａｃｔｉｖａｔｅｄ Ｔ ｃｅｌｌｓ，ＮＦＡＴ）的转 录：（３）降低ＤＮＡ结合活性以抑制诱导型一氧化氮合酶（ｉｎ— ｄｕｃｉｂｌｅ ｎｉｔｉｒｃ ｏｘｉｄｅ ｓｙｎｔｈａｓｅ。ｉＮＯＳ）、基质金属蛋白酶一９（ｍａ— ｔｒｉｘ ｍｅｔａｌｌｏ ｐｒｅｔｅｉｎａｓｅｓ，ＭＭＰ一９）的表达水平；（４）减少促炎因 子的表达．增加抗炎因子的释放 －引。 ３．１ ＰＰＡＲＩ５与脑梗死 脑梗死是最常见的脑血管疾病，脑组织尽早获得血流的 灌注可减轻缺血引起的神经损伤及全身功能障碍程度。最近 研究表明，ＰＰＡＲ￣在急性脑缺血损伤时发挥了积极的保护 作用。Ｐｉａｌａｔ等［ 】发现ＰＰＡＲＤ基因敲除鼠在局灶性脑缺血之 后其脑梗死面积与野生型小鼠相比显著增加，且梗死面积的 差异性是在缺血后３０ ｍｉｎ检测的，这表明ＰＰＡＲＩ３是在缺血 早期就发挥了保护作用。而在大脑中动脉闭塞（ｍｉｄｄｌｅ ｃｅｒｅ— ｂｒａｌ ａｒｔｅｒｙ ｏｃｃｌｕｓｉｏｎ．ＭＣＡＯ）实验中，ＰＰＡＲＩ３基因敲除鼠在脑 缺血后氧化应激反应增强，脑梗死面积较对照组增加。Ａ卜 ｓｅｎ ｅｖｉｃ等研究发现Ｃ５７小鼠造ＭＣＡＯ模型后，ＰＰＡＲ￣的 核酸水平明显增加，ＰＰＡＲＩ３基因敲除鼠在ＭＣＡＯ之后ＩＦＮ一 ＾ｙ的表达明显增多，其脑梗死面积为野生鼠２倍。而在给予 ＰＰＡＲ￣选择『生激动剂ＧＷ５０１５１６和Ｌ１６５０４１之后，大鼠ＭＣＡＯ 之后的脑梗死面积分别减少２７％和４８％，他们认为该脑缺血 保护机制可能与下调ＮＦ—ＫＢ和ＳＴＡＴ信号通路有关。Ｃｏｌｌｉｎｏ 等［－ 研究发现，在大鼠ＭＣＡＯ之后，海马组织中ＮＦ—ＫＢ主要 存在于胞核内，而在对照组中ＮＦ－ＫＢ仅存在于胞质中而不在 胞核．ＭＣＡＯ后ＮＦ—ＫＢ的表达移至胞核增加，继而引起一系 列炎症反应以及细胞凋亡增加。另有研究发现使用ＰＰＡＲ￣激 重庆医科大学学报２０１５年第４０卷第５期（Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｃｈｏｎｇｑｉｎｇ Ｍｅｄｉｃａｌ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ ２０１５．Ｖｏ１．４０ Ｎｏ．５） 一６４３一 动剂ＧＷ５０１５１６处理血管平滑肌细胞可降低２４ ｈ后ＭＭＰ－９ 的活性．而ＰＰＡＲ１３基因敲除小鼠在ＭＣＡＯ之后ＭＭＰ一９的表 达增加．因此认为ＰＰＡＲ１３或可通过降低ＭＭＰ一９的活性减少 结构蛋白在基质细胞外的降解以减轻缺血引起的组织和血 管损伤［９１。然而，关于ＰＰＡＲ１３ＭＭＰ一９表达的机制目前尚 不清楚．需进一步研究明确。 ３．２ ＰＰＡＲ１３与脑出血 脑出血常见的病因是高血压脑出血以及动脉瘤和颅内 动静脉畸形引起的蛛网膜下腔出血（ｓｕｂａｒａｃｈｎｏｉｄ ｈｅｍｏｒ－ ｒｈａｇｅ，ＳＡＨ）。大量研究表明，脑出血引起的一系列基因表达的 变化．这些变化影响了神经病理学特征的改变和神经保护机 制。在脑出血后由ＣＮＳ的炎症细胞因子引起ＮＦ—ＫＢ的迅速 激活．ＮＦ—ＫＢ作为一种重要的核转录因子主要是将细胞外环 境的信息传递到细胞核内，在一些脑出血模型中，抑制ＮＦ—ＫＢ 的激活可以减少神经元死亡，减轻水肿。改善功能恢复『１６１。 ＳＡＨ之后会诱导动脉管壁ＮＦ—ＫＢ的ＤＮＡ结合活性增加以 及ＴＮＦ— 、ＩＩ，’１等炎症因子的表达，进一步会引发血管痉挛， 但在抑制ＮＦ—ＫＢ的ＤＮＡ活性后炎症反应减轻［１７］。而给予 ＧＷ０７４２（ＰＰＡＲ￣的选择性激动剂）后可以通过抑制ＮＦ—ＫＢ、 ＴＮＦ一 、ＩＣＡＭ一１等细胞因子的激活抑制炎症反应，降低脑组 织损伤后的脑水肿程度，从而发挥神经保护作用『１目。本文前 面也提到ＰＰＡＲ１３可通过降低ＭＭＰ一９的活性减少结构蛋白 在基质细胞外的降解以减轻缺血引起的急性血管损伤，而 Ｇｕｏ等㈣注意到在ＳＡＨ发生后大鼠海马的ＭＭＰ一９表达增 多，认为ＭＭＰ一９可能通过加重神经元的凋亡加重ＳＡＨ后的 早期脑损伤。随后他们在大鼠体内模型中分别对ＳＡＨ后不 同时间段进行检测，发现ＭＭＰ一９表达量在２４ ｈ时达最高 值，此时也是凋亡神经元最多、脑水肿最重的阶段ｐ田。因此推 测ＰＰＡＲ１３可能在ＳＡＨ早期通过迅速降低ＭＭＰ一９的表达而 改善其继发的早期脑损伤。 ３．３ ＰＰＡＲ１３与脊髓损伤 脊髓损伤（ｓｐｉｎａｌ ｃｏｒｄ ｉｎｊｕｒｙ，ＳＣ１）的病理改变主要是神 经细胞和少突胶质细胞死亡所致轴突传导障碍和运动功能 障碍，并伴有脊髓和神经元的炎症和水肿，导致炎症细胞聚 积、炎症因子释放。ＰＥＡＲ１３在脊髓损伤后也发挥了积极的保 护作用。ＳＣＩ的小鼠腹腔注射ＧＷ０７４２后可明显改善其运动 功能．而ＰＰＡＲ￣的拮抗剂ＧＳＫ０６６０可阻断这种运动功能改 善作用ｆｌＯｌ。Ｐａｔｅｒｎｉｔｉ等［ 啾为ＧＷ０７４２是通过减少脊髓的氧化 应激和炎症反应发挥了保护作用，他们发现其可减少ＴＮＦ—ｄ、 ＩＬ一１和ｉＮＯＳ的表达，抑制ＮＦ—ＫＢ的活化．减少中性粒细胞 浸润和脂质过氧化等反应。急性ＳＣＩ后，ＮＦ—ＫＢ激活增加，并 在１２ ｈ达到高峰：ＳＣＩ后硬膜下注射ＢＭＳ一３４５５４１（ＮＦ—ＫＢ抑 制蛋白激酶抑制剂）可有效抑制ＳＣＩ导致的ＮＦ—ＫＢ激活．并 能改善急性ＳＣＩ后后肢运动功能障碍．通过抑制ＩＣＡＭ一１减 轻急性ＳＣＩ后炎症细胞浸润，通过抑制ｃａｓｐａｓｅ一３减少脊髓 组织内的细胞凋亡叫。以上实验表明，ＰＰＡＲ￣被激活后可通过 抑制ＮＦ—ＫＢ的活化改善ＳＣＩ引起的细胞凋亡和炎症反应。 ３．４ ＰＰＡＲ１３与阿尔茨海默病（Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ’Ｓ ｄｉｓｅａｓｅ．ＡＤ） ＡＤ的主要神经病理学变化是ｐ淀粉样蛋白（ｐ—ａｍｙｌｏｉｄ ｐｒｏｔｅｉｎ，Ａ１３）沉积形成的老年斑和ｔａｕ蛋白形成的神经纤维缠 结（ｎｅｕｒｏｆｉｂｒｉｌｌａｒｙ ｔａｎｇｌｅｓ，ＮＦＴ）。研究已经发现．炎症反应和 氧化应激在神经元退行性病变过程中有十分重要的意义。因 此抗氧化应激和抑制炎症反应成为治疗神经退行性疾病的 重要途径。ＰＰＡＲ１３的激活可发挥抗氧化应激和抑制炎症反 应的发生。Ｋａｌｉｎｉｎ等［ｚ２１发现ＰＰＡＲ１３激动剂ＧＷ０７４２能够显 著降低淀粉样蛋白斑块在ＡＤ小鼠脑内的沉积，提出这可能 与脑啡肽酶和淀粉样蛋白分解酶的表达增加有关，于是又在 体外实验中证实，ＧＷ０７４２能够激活脑啡肽酶驱动的荧光素 酶表达。ＰＰＡＲ１３敲除鼠也表现出更严重的认知功能损伤，经 检测发现Ａ１３沉积增加和ｔａｕ蛋白的过度磷酸化。同时伴有ＮＦ— ＫＢ和Ｂ淀粉样蛋白裂解酶１（ｂｅｔａ ａｍｙｌｏｉｄ ｃｌｅａｖｉｎｇ ｅｎｚｙｍｅ １， ＢＡＣＥ１）表达增加陶。ＰＰＡＲ的效应元件ＰＰＲＥ就存在于ＢＡＣＥ１ 基因启动子中，ＰＰＡＲ１３的表达下调减少了与ＰＰＲＥ的结合， 导致ＢＡＣＥ１的基因启动子活性增强，ＢＡＣＥ１基因的表达增 加，从而引起Ａ１３合成和沉积。今后需要更多的研究来探讨 ＰＰＡＲ１３激活后在ＡＤ发生发展的不同时期发挥神经保护作 用及其具体机制。 ３．５ ＰＰＡＲ１３与多发性硬化症 多发性硬化（ｍｕｌｔｉｐｌｅ ｓｃｌｅｒｏｓｉｓ，ＭＳ）是一种自身免疫性疾 病，主要表现是髓鞘的破坏和神经胶质细胞的激活，实验性 自身免疫性脑脊髓炎（ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ ａｕｔｏｉｍｍｕｎｅ ｅｎｃｅｐｈａｌｏ— ｍｙｅｌｉｔｉｓ，ＥＡＥ）可作为ＭＳ的一个实验模型。辅助性Ｔ细胞（Ｔ— ｈｅｌｐｅｒ。Ｔｈ）在ＥＡＥ发病过程中起重要的作用，其中Ｔｈｌ细胞 被认为有致炎作用，Ｔｈ２细胞则可能起到保护作用。Ｔｈｌ产生 ＩＬ一２、ＩＦＮ一 和ＴＮＦ—ｐ参与细胞免疫。Ｔｈ２分泌ＩＬ一４、ＩＬ一５、 ＩＬ一６和ＩＬ—ｌ０参与体液免疫，其中ＴＬ一１２和ＩＦＮ一 在Ｔ淋 巴细胞分化成Ｔｈｌ中起关键作用。在体外实验模型中， ＧＷ５０１５ １６可有效减少ＩＦＮ一 和ＴＮＦ的表达水平，但增加了 ＩＬ一６的表达，在脱髓鞘抗体抗髓鞘少突胶质细胞糖蛋白存在 时，ＧＷ５０１５１６不能阻止髓鞘碱性蛋白下降 。因此提示 ＰＰＡＲ１３激动后的保护作用可能是因为其抗炎特性，而不是对 髓鞘基因和少突胶质细胞的直接作用所致。在小鼠脑组织 中。ＧＷ５０１５１６减少了促炎细胞因子ＩＬ一２和ＩＬ一２３的表达， 增加了抗炎细胞因子ＩＬ＿４和ＩＬ一１０的表达，Ｔｈｌ细胞产生的 ＩＮＦ一 的表达减少，说明ＰＰＡＲ１３被激活后有效地改善了ＥＡＥ 症状［１１】。口服ＧＷ０７４２能有效缓解ＥＡＥ大鼠的临床症状，且 如果在造模以前预防性使用ＧＷ０７４２可显著降低ＥＡＥ临床 症状的发生及严重程度；在进一步研究中发现，即使在大鼠 ＥＡＥ临床症状的高峰期，ＧＷ０７４２也能有效缓解病情并改善 预后 。相似的结果在ＰＰＡＲ１３敲除鼠体内也被发现。与ＥＡＥ 野生鼠相比。ＰＰＡＲ１３敲除鼠表现出更严重的全身免疫炎症 反应，导致恢复时间延长，这与ＩＦＮ一 、ＩＬ一１２的持续表达有 关嘲。以上实验结果表明，ＰＰＡＲ１３的激活可通过减轻炎症反 应从而在ＥＡＥ后起到神经保护作用。 ４展望 作为核受体超家族的一员，ＰＰＡＲ１３已经引起了大量学 者的关注．现有的研究也已经暗示ＰＰＡＲ１３在ＣＮＳ的急性病 －－－——６４４．－－—— 重庆医科大学学报２０１５年第４Ｏ卷第５期（Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｃｈｏｎｇｑｉｎｇ Ｍｅｄｉｃａｌ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ ２０１５．Ｖｏ１．４ｏ Ｎｏ．５） 变引起的脑脊髓损伤和慢性神经退行性疾病中均表现出了 积极重要的作用。作为一个潜在的治疗靶点，ＰＰＡＲ￣在未来 治疗ＣＮＳ疾病有着广阔的前景。但与ＰＰＡＲｃｔ和ＰＰＡ 不 同的是ＰＰＡＲ［３配体的研究仍处于二期临床试验阶段．目前 的相关研究还不足以为临床治疗ＣＮＳ疾病提供充分的依 据，且ＰＰＡＲＩ３的神经保护作用及其机制还不够明确。仍需 要更加深入的研究，如发现特异性强的ＰＰＡＲＩ３激动剂、探 讨ＰＰＡＲＩ５分子作用机制以及更广泛的开展ＣＮＳ疾病的动 物和临床试验等。 参考文献 【１］Ｌａｌｌｏｙｅｒ Ｆ，Ｓｔａｅｌｓ Ｂ．Ｆｉｂｒａｔｅｓ，ｇｌｉｔａｚｏｎｅｓ，ａｎｄ ｐｅｒｏｘｉｓｏｍｅ ｐｒｏｌｉｆｅｒａ－ ｔｏｒ—ａｃｔｉｖａｔｅｄ ｒｅｃｅｐｔｏｒｓ］Ｊ］．Ａｒｔｅｒｉｏｓｃｌｅｒ Ｔｈｒｏｍｂ Ｖａｓｃ Ｂｉｏｌ，２０１０，３０（５）： ８９４—８９９． ［２】Ｈａｒｍｏｎ ＧＳ，Ｌａｍ ＭＴ，Ｇｌａｓｓ ＣＫ．ＰＰＡＲｓ ａｎｄ ｌｉｐｉｄ ｌｉｇａｎｄｓ ｉｎ ｉｌｆｎａｍ－ ｍａｒｉｏｎ ａｎｄ ｍｅｔａｂｏｌｉｓｍ］Ｊ］．Ｃｈｅｍ Ｒｅｖ，２０１１，１ｌ１（１０）：６３２１－６３４０． ［３】Ｍｏｒｅｎｏ Ｍ，Ｌｏｍｂａｒｄｉ Ａ，Ｓｉｌｖｅｓｔｉｒ Ｅ，ｅｔ ａ１．ＰＰＡＲｓ：ｎｕｃｌｅａｒ ｒｅｃｅｐｔｏｒｓ ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ ｂｙ，ａｎｄ ｃｏｎｔｒｏｌｌｉｎｇ，ｎｕｔｉｒｅｎｔ ｈａｎｄｌｉｎｇ ｔｈｒｏｕｇｈ ｎｕｃｌｅａｒ ａｎｄ ｃｙｔｏｓｏｌｉｃ ｓｉｇｎａｌｉｎｇ【Ｊ］．ＰＰＡＲ Ｒｅｓ，２０１０．ｄｏｉ：１０．１１５５／２Ｏ１０，４３５６８９ 】Ｍｏｒｅｎｏ Ｓ，Ｆａｒｉｏｌｉ－Ｖｅｃｃｈｉｏｌｉ Ｓ，Ｃｅｒｕ ＭＰ．Ｉｍｍｕｎｏｌｏｃａｌｉｚａｔｉｏｎ ｏｆ ｐｅｒｏｘｉｓｏｍｅ ｐｒｏｌｉｆｅｒａｔｏｒ－ａｃｔｉｖａｔｅｄ ｒｅｃｅｐｔｏｒｓ ａｎｄ ｍｔｉｎｏｉｄ Ｘ ｒｅｃｅｐｔｏｒｓ ｉｎ ｔｈｅ ａｄｕｈ ｒａｔ ｃＮｓ］ｊ］．Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ，２００４，１２３（１）：１３１—１４５． 【５］Ａｌｅｓｈｉｎ Ｓ，Ｓｔｒｏｋｉｎ Ｍ，Ｓｅｒｇｅｅｖａ Ｍ，ｅｔ ａ１．Ｐｅｒｏｘｉｓｏｍｅ ｐｒｏｌｉｆｅｒａｔｏｒ—ａｃ－ ｔｉｖａｔｅｄ ｒｅｃｅｐｔｏｒ（ＰＰＡＲ）ｂｅｔａ／ｄｅｌｔａ，ａ ｐｏｓｓｉｂｌｅ ｎｅｘｕｓ ｏｆ ＰＰＡＲａｌｐｈａ－ａｎｄ ＰＰＡＲｇａｍｍａ－ｄｅｐｅｎｄｅｎｔ ｍｏｌｅｃｕｌａｒ ｐａｔｈｗａｙｓ ｉｎ ｎｅｕｒｏｄｅｇｅｎｅｒａｔｉｖｅ ｄｉｓ－ ｅａｓｅｓ：Ｒｅｖｉｅｗ ａｎｄ ｎｏｖｅｌ ｈｙｐｏｔｈｅｓｅｓ［Ｊ］．Ｎｅｕｒｏｅｈｅｍｉｓｔｒｙ Ｉｎｔ，２０１３，６３ （４）：３２２—３３０． ［６］Ａｌｅｓｈｉｎ Ｓ，Ｇｒａｂｅｋｌｉｓ Ｓ，Ｈａｎｃｋ Ｔ，ｅｔ ａ１．Ｐｅｒｏｘｉｓｏｍｅ ｐｒｏｌｉｆｅｒａｔｏｒ－ａｃ－ ｔｉｖａｔｅｄ ｒｅｃｅｐｔｏｒ（ＰＰＡＲ）－ｇａｍｍａ ｐｏｓｉｔｉｖｅｌｙ ｃｏｎｔｒｏｌｓ ａｎｄ ＰＰＡＲａｌｐｈａ ｎａｇ－ ａｔｉｖｅｌｙ ｃｏｎｔｒｏｌｓ ｃｙｃｌｏｏｘｙｇｅｎａｓｅ－２ ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ ｉｎ ｒａｔ ｂｒａｉｎ ａｓｔｒｏｃｙｔｅｓ ｔｈｍｕＩｇｈ ａ ｃｏｎｖｅｒｇｅｎｃｅ ｏｎ ＰＰＡＲｂｅｔａ／ｄｅｌｔａ ｖｉａ ｍｕｔｕａｌ ｃｏｎｔｒｏｌ ｏｆ ＰＰＡＲ ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ ｌｅｖｅｌｓ］Ｊ］．Ｍｏｌ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ，２００９，７６（２）：４１４—４２４． 【７】Ｇａｌｕｐｐｏ Ｍ，Ｄｉ Ｐａｏｌａ Ｒ，Ｍａｚｚｏｎ Ｅ，ｅｔ ａ１．Ｒｏｌｅ ｏｆ ＰＰＡＲ－ｄｅｈａ ｉｎ ｔｈｅ ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ ｏｆ ｚｙｍｏｓａｎ—ｉｎｄｕｃｅｄ ｍｕｌｔｉｐｌｅ ｏｒｇａｎ ｆａｉｌｕｒｅ：ａｎ ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔ ｍｉｃｅ ｓｔｕｄｙ［Ｊ］．Ｊ ｌｎｆｌｍａｍ．２ＯＬＯ（７）：１２． ［８】Ｄｉ—Ｐ０ｉ Ｎ，Ｄｅｓｖｅｒｇｎｅ Ｂ，Ｍｉｅｈａｌｉｋ Ｌ，ｅｔ ａ１．Ｔｒａｎｓｃｒｉｐｔｉｏｎａｌ ｒｅｐｒｅｓｓｉｏｎ ｏｆ ｐｅｒｏｘｉｓｏｍｅ ｐｒｏｌｉｆｅｒａｔｏｒ—ａｃｔｉｖａｔｅｄ ｒｅｃｅｐｔｏｒ ｂｅｔａ／ｄｅｌｔａ ｉｎ ｍｕｒｉｎｅ ｋｅｒ－ ａｔｉｎｏｃｙｔｅｓ ｂｙ ＣＣＡＡＴ／ｅｎｈａｎｃｅｒ－ｂｉｎｄｉｎｇ ｐｒｏｔｅｉｎｓ］Ｊ］．Ｊ Ｂｉｏｌ Ｃｈｅｍ，２００５， ２８０（４６）：３８７００－３８７１０． ［９ Ｙｉ９］ｎ ＫＪ，Ｄｅｎｇ Ｚ，Ｈａｍｂｌｉｎ Ｍ，ｅｔ ａ１．Ｖａｓｃｕｌａｒ ＰＰＡＲｄｅｈａ ｐｒｏｔｅｃｔｓ ａ— ｇａｉｎｓｔ ｓｔｒｏｋｅ－ｉｎｄｕｃｅｄ ｂｒａｉｎ ｉｎｊｕｒｙ］Ｊ］．Ａｒｔｅｒｉｏｓｅｌｅｒ Ｔｈｒｏｍｂ Ｖａｓｃ Ｂｉｏｌ， ２０１１，３１（３）：５７４—５８１． ［１０】Ｐａｔｅｒｎｉｔｉ Ｉ，Ｅｓｐｏｓｉｔｏ Ｅ，Ｍａｚｚｏｎ Ｅ，ｅｔ ａ１．Ｅｖｉｄｅｎｃｅ ｆｏｒ ｔｈｅ ｒｏｌｅ ｏｆ ｐｅｒｏｘｉｓｏｍｅ ｐｒｏｌｉｆｅｒａｔｏｒ－ａｃｔｉｖａｔｅｄ ｒｅｃｅｐｔｏｒ－ｂｅｔａ］ｄｅｌｔａ ｉｎ ｔｈｅ ｄｅｖｅｌｏｐ－ ｍｅｎｔ ｏｆ ｓｐｉｎａｌ ｃｏｒｄ ｉｎｊｕｒｙｆＪ］．Ｊ Ｐｈａｒｍａｅｏｌ Ｅｘｐ Ｔｈｅｒ，２０１０，３３３（２）：４６５— ４７７． ［１１］Ｋａｎａｋａｓａｂａｉ Ｓ，Ｃｈｅａｒｗａｅ Ｗ，Ｗａｌｌｉｎｅ ＣＣ，ｅｔ ａ１．Ｐｅｒｏｘｉｓｏｍｅ ｐｒ０一 ｌｉｆｅｒａｔｏｒ—ａｃｔｉｖａｔｅｄ ｒｅｃｅｐｔｏｒ ｄｅｌｔａ ａｇｏｎｉｓｔｓ ｉｎｈｉｂｉｔ Ｔ ｈｅｌｐｅｒ ｔｙｐｅ １（Ｔｈ１） ｎａｄ Ｔｈｌ７ ｒｅｓｐｏｎｓｅｓ ｉｎ ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ ａｌｌｅｒｇｉｃ ｅｎｃｅｐｈａｌｏｍｙｅｌｉｔｉｓ［Ｊ］．Ｉｍ－ ｍｕｎｏｌｏｇｙ，２０１０，１３０（４）：５７２－５８８． ［１２］Ｊｉａｎｇ Ｘ，Ｙａｎｇ Ｘ，Ｈａｎ Ｙ，ｅｔ ａ１．Ｔｒａｎｓｃｒｉｐｔｉｏｎ ｆａｃｔｏｒ ＡＰ１ ｂｉｎｄｓ ｔｈｅ ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ ｒｅｇｉｏｎ ｏｆ ｔｈｅ ｐｒｏｍｏｔｅｒ ａｎｄ ｒｅｇｕｌａｔｅｓ ｇｅｎｅ ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ ｏｆ ｈｕ— ｍａｎ ＰＰＡＲｄｅｌｔａ ｉｎ ＬｏＶｏ ｃｅｌ１］Ｊ］．Ｔｕｍｏｕｒ Ｂｉｏｌ，２０１３，３４（６）：３６１９—３６２５． 【１３】Ｍｅｉｓｓｎｅｒ Ｍ，Ｂｅｄｉｎｓｋｉ Ｂ，Ｄｏｌｌ Ｍ，ｅｔ ａ１．ＡＰ１一ｄｅｐｅｎｄｅｎｔ ｒｅｐｒｅｓｓｉｏｎ ｏｆ ＴＧＦａｌｐｈａ－ｍｅｄｉａｔｅｄ ＭＭＰ９ ｕｐｒｅｇｕｌａｔｉｏｎ ｂｙ ＰＰＡＲｄｅｈａ ａｇｏｎｉｓｔｓ ｉｎ ｋｅｒａｔｉｎｏｃｙｔｅｓ［Ｊ］．Ｅｘｐ Ｄｅｒｍａｔｏｌ，２０１ｌ，２０（５）：４２５－４２９． ［１４】Ｐｉａｌａｔ ＪＢ，Ｃｈｏ ＴＨ，Ｂｅｕｆ Ｏ，ｅｔ ａ１．ＭＲＩ ｍｏｎｉｔｏｒｉｎｇ ｏｆ ｆｏｃａｌ ｃｅｒｅｂｒａｌ ｉｓｃｈｅｍｉａ ｉｎ ｐｅｒｏｘｉｓｏｍｅ ｐｒｏｌｉｆｅｒａｔｏｒ－ａｃｔｉｖａｔｅｄ ｒｅｅｅｐｔｏｒ（ＰＰＡＲ）－ｄｅｆｉｃｉｅｎｔ ｍｉｃｅ］Ｊ］．ＮＭＲ Ｂｉｏｍｅｄ，２００７，２０（３）：３３５－３４２． ［１５］Ｃｏｌｌｉｎｏ Ｍ，Ａｒａｇｎｏ Ｍ，Ｍａｓｔｒｏｃｏｌａ Ｒ，ｅｔ ａ１．Ｍｏｄｕｌａｔｉｏｎ ｏｆ ｔｈｅ ｏｘ－ ｉｄａｔｉｖｅ ｓｔｒｅｓｓ ａｎｄ ｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙ ｒｅｓｐｏｎｓｅ ｂｙ ＰＰＡＲ－ｇａｍｍａ ａｇｏｎｉｓｔｓ ｉｎ ｔｈｅ ｈｉｐｐｏｃａｍｐｕｓ ｏｆ ｒａｔｓ ｅｘｐｏｓｅｄ ｔｏ ｃｅｒｅｂｒａｌ ｉｓｃｈｅｍｉａ／ｒｅｐｅｒｆｕｓｉｏｎ［Ｊ］．Ｅｕｒ Ｊ Ｐｈａｎｎａｃｏｌ，２００６，５３０（１－２）：７０－８０． 【１６】Ｗａｇｎｅｒ ＫＩＬＭｏｄｅｌｉｎｇ ｉｎｔｒａｅｅｒｅｂｒａｌ ｈｅｍｏｒｒｈａｇｅ：ｇｌｕｔａｍａｔｅ，ｎｕｃｌｅａｒ ｆａｃｔｏｒ—ｋａｐｐａ Ｂ ｓｉｇｎａｌｉｎｇ ａｎｄ ｅｙｔｏｋｉｎｅｓ［Ｊ］．Ｓｔｒｏｋｅ，２００７，３８（２ｓ）：７５３— ７５８． 【１７】Ｚｈｏｕ ＭＬ，Ｓｈｉ ＪＸ，Ｈａｎｇ ＣＨ，ｅｔ ａ１．Ｐｏｔｅｎｔｉａｌ ｃｏｎｔｒｉｂｕｔｉｏｎ ｏｆ ｎｕｃｌｅ．Ｉ ｒａ ｆａｃｔｏｒ—ｋａｐｐａＢ ｔｏ ｃｅｒｅｂｒａｌ ｖａｓｏｓｐａｓｍ ａｆｔｅｒ ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ ｓｕｂａｒａｅｈ－ ｎｏｉｄ ｈｅｍｏｒｒｈａｇｅ ｉｎ ｒａｂｂｉｔｓ叫＿Ｊ Ｃｅｒｅｂ Ｂｌｏｏｄ Ｆｌｏｗ Ｍｅｔａｂ，２００７，２７（９）： １５８３—１５９２． ［１８］Ｄｉ Ｐａｏｌａ Ｒ，Ｅｓｐｏｓｉｔｏ Ｅ，Ｍａｚｚｏｎ Ｅ，ｅｔ ａ１．ＧＷ０７４２，ａ ｓｅｌｅｃｔｉｖｅ ＰＰＡＲ—ｂｅｔ／ａｄｅｌｔａ ａｇｏｎｉｓｔ，ｃｏｎｔｒｉｂｕｔｅｓ ｔｏ ｔｈｅ ｒｅｓｏｌｕｔｉｏｎ ｏｆ ｉｎｆｌａｍｍａｔｉｏｎ ａｆｔｅｒ ｇｕｔ ｉｓｃｈｅｍｉｄｒｅｐｅｒｆｕｓｉｏｎ ｉｎｊｕｒｙ忉Ｊ Ｌｅｕｋｏｃ Ｂｉｏｌ，２０１０，８８（２）：２９１－ ３０１． 【１９］Ｇｕｏ Ｚ，Ｓｕｎ Ｘ，Ｈｅ Ｚ，ｅｔ ａ１．Ｍａｔｒｉｘ ｍｅｔａｌｌｏｐｒｏｔｅｉｎａｓｅ一９ ｐｏｔｅｎｔｉａｔｅｓ ｅａｒｌｙ ｂｒａｉｎ ｉｎｊｕｒｙ ａｆｔｅｒ ｓｕｂａｒａｅｈｎｏｉｄ ｈｅｍｏｒｒｈａｇｅ］Ｊ］．Ｎｅｕｒｏｌ Ｒｅｓ，２０１０， ３２（７）：７１５－７２０． 【２ｏ］Ｇｕｏ Ｚ，Ｓｕｎ Ｘ，Ｈｅ Ｚ，ｅｔ ａ１．Ｒｏｌｅ ｏｆ ｍａｔｒｉｘ ｍｅｔａｌｌｏｐｒｏｔｅｉｎａｓｅ－９ ｉｎ ａｐｏｐｔｏｓｉｓ ｏｆ ｈｉｐｐｏｅａｍｐａｌ ｎｅｕｒｏｎｓ ｉｎ ｒａｔｓ ｄｕｒｉｎｇ ｅａｒｌｙ ｂｒａｉｎ ｉｎｊｕｒｙ ａｆｔｅｒ ｓｕｂａｒａｃｈｎｏｉｄ ｈｅｍｏｒｒｈａｇｅ］Ｊ］．Ｎｅｕｒｏｌ Ｓｃｉ，２０１０，３１（２）：１４３－１４９． ［２１］韩鑫．抑制ＩＫＫ／ＮＦ—ＫＢ信号通路在脊髓损伤中的作用及其 机制的实验研究【Ｄ】大连：大连医科大学，２０１２． ［２２］Ｋａｌｉｎｉｎ Ｓ，Ｒｉｃｈａｒｄｓｏｎ ＪＣ，Ｆｅｉｎｓｔｅｉｎ ＤＬ．Ａ ＰＰＡＲｄｅｌｔａ ａｇｏｎｉｓｔ ｒｅ－ ｄｕｃｅｓ ａｍｙｌｏｉｄ ｂｕｒｄｅｎ ａｎｄ ｂｒａｉｎ ｉｎｆｌａｍｍａｔｉｏｎ ｉｎ ａ ｔｒａｎｓｇｅｎｉｅ ｍｏｕｓｅ ｍｏｄｅｌ ｏｆ Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ’ｓ ｄｉｓｅａｓｅ］Ｊ］．Ｃｕｒｒ Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ Ｒｅｓ，２００９，６（５）：４３１－ ４３７． 【２３】Ｂａｒｒｏｓｏ Ｅ，ｄｅｌ Ｖａｌｌｅ Ｊ，Ｐｏｒｑｕｅｔ Ｄ，ｅｔ ａ１．Ｔａｕ ｈｙｐｅｒｐｈｏｓｐｈｏｒｙｌａｔｉｏｎ ｎａｄ ｉｎｃｒｅａｓｅｄ ＢＡＣＥ１ ａｎｄ ＲＡＧＥ ｌｅｖｅｌｓ ｉｎ ｔｈｅ ｃｏｒｔｅｘ ｏｆ ＰＰＡＲｂｅｔａ／ ｄｅｌｔａ－ｎｕｌｌ ｍｉｃｅ［Ｊ］．Ｂｉｏｃｈｉｍ Ｂｉｏｐｈｙｓ Ａｃｔａ，２０１３，１８３２（８）：１２４１—１２４８． 【２４】Ｄｅｆａｎｘ Ａ，Ｚｕｒｉｃｈ ＭＧ，Ｂｒａｉｓｓａｎｔ Ｏ，ｅｔ ａ１．Ｅｆｆｅｅｔｓ ｏｆ ｔｈｅ ＰＰＡＲ＿ｂｅ— ｔａ ａｇｏｎｉｓｔ ＧＷ５０１５１６ ｉｎ ａｎ ｉｎ ｖｉｔｒｏ ｍｏｄｅｌ ｏｆ ｂｒａｉｎ ｉｎｆｌａｍｍａｔｉｏｎ ａｎｄ ａｎｔｉｂｏｄｙ—ｉｎｄｕｃｅｄ ｄｅｍｙｅｌｉｎａｔｉｏｎ［Ｊ］．Ｊ Ｎｅｕｒｏｉｌｆｎａｍｍａｔｉｏｎ，２００９（６）：１５． ［２５］Ｄｕｎｎ ＳＥ，Ｂｈａｔ Ｒ，Ｓｔｒａｕｓ ＤＳ，ｅｔ ａ１．Ｐｅｒｏｘｉｓｏｍｅ ｐｒｏｌｉｆｅｒａｔｏｒ－ａｃｔｉ－ ｖａｔｅｄ ｒｅｃｅｐｔｏｒ ｄｅｌｔａ ｌｉｍｉｔｓ ｔｈｅ ｅｘｐａｎｓｉｏｎ ｏｆ ｐａｔｈｏｇｅｎｉｃ Ｔｈ ｃｅｌｌｓ ｄｕｒｉｎｇ ｃｅｎｔｒａｌ ｎｅｒｖｏｕｓ ｓｙｓｔｅｍ ａｕｔｏｉｍｍｕｎｉｔｙ叽．Ｊ Ｅｘｐ Ｍｅｄ，２０１０，２０７（８）：１５９９－ １６０８． （责任编辑：关蕴良）
