(19)中华人民共和国国家知识产权局
(12)发明专利说明书
(21)申请号 CN2012103713.2 (22)申请日 2012.10.15
(71)申请人 中科院广州化学有限公司
地址 510000 广东省广州市天河区兴科路368号 (72)发明人 邹永 黄琦 黄桐堃 魏文 徐田龙 张恩生 吕泽良 (74)专利代理机构 广州市华学知识产权代理有限公司 代理人 付晔 (51)Int.CI
C07C213/08 C07C217/80 C07C41/18 C07C43/23 C07C43/225 C07C43/215
(10)申请公布号 CN 102924300 A (43)申请公布日 2013.02.13
权利要求说明书 说明书 幅图
(54)发明名称
一种脱羧反应制备二苯乙烯类化合
物的方法 (57)摘要
本发明公开了一种脱羧反应制备二
苯乙烯类化合物的方法，是以碘化亚铜和邻菲罗啉为催化剂，2，3-二芳基丙烯酸类
化合物在聚乙二醇中经微波辐射反应，纯化，得到二苯乙烯类化合物。本发明底物适用范围广、原料的顺/反构型可预测、工艺简单、环境友好、成本低、收率高。 法律状态
法律状态公告日
法律状态信息
法律状态
权 利 要 求 说 明 书
1.一种脱羧反应制备二苯乙烯类化合物的方法，其特征在于：是以碘化亚
铜和邻菲罗啉为催化剂，2，3-二芳基丙烯酸类化合物在聚乙二醇中经微波
应，纯化，得到二苯乙烯类化合物。
辐射反
2.根据权利要求1所述的脱羧反应制备二苯乙烯类化合物的方法，其特征
在于：所述碘化亚铜和邻菲罗啉的用量是2，3-二芳基丙烯酸类化合物摩尔
5～30mol％。
数的
3.根据权利要求1所述的脱羧反应制备二苯乙烯类化合物的方法，其特征
4.根据权利要求1所述的脱羧反应制备二苯乙烯类化合物的方法，其特征
5.根据权利要求1所述的脱羧反应制备二苯乙烯类化合物的方法，其特征
在于：所述聚乙二醇是PEG-200、PEG-400或PEG-600。
在于：所述碘化亚铜和邻菲罗啉的摩尔比为1～5∶1。
在于：所述聚乙二醇的用量是1～5mmol的2,3-二芳基丙烯酸类化合物采用
10～50mL的聚乙二醇。
6.根据权利要求1所述的脱羧反应制备二苯乙烯类化合物的方法，其特征
7.根据权利要求1所述的脱羧反应制备二苯乙烯类化合物的方法，其特征
在于：所述微波辐射反应的温度为170～190℃；反应时间为4～10分钟。
在于：所述纯化是指在微波辐射反应结束后，加入蒸馏水和乙酸乙酯，搅拌，
冷却后抽滤，洗涤，得到砖红色固体即回收的催化剂；然后将
酸乙酯层，滤液继续用乙酸乙酯萃取，合并有机
品，粗产品经处理得到纯化的二苯
滤液静置，取乙
层，干燥，减压浓缩得到粗产 乙烯类化合物。
8.根据权利要求7所述的脱羧反应制备二苯乙烯类化合物的方法，其特征
在于：所述纯化过程中，加入的蒸馏水体积为聚乙二醇的0.5～5倍；乙酸
的体积为聚乙二醇的0.3～5倍。
乙酯
说 明 书
技术领域
本发明涉及化工医药领域，特别涉及一种脱羧反应制备二苯乙烯类化合物 背景技术
二苯乙烯类天然产物及其衍生物具有良好的生物活性，其科学研究价值和
作为医药产品的应用前景已受到高度关注。二苯乙烯类化合物主要分为两类：
一类是以白藜芦醇、紫檀茋、白皮衫醇等为代表的反式二苯乙烯类化
有激活Sirtuins抗衰老酶、防癌抗癌、抗菌抗炎、降糖降脂、
益生理活性和治疗保健作用；另一类是以血管阻断剂
Agents）为代表的顺式二苯乙烯类化合物，够抑制微管蛋白聚合，阻断肿瘤血管，并
被开发成为抗癌药物的潜力。上述
Perkin反应方法来制备，该
合物经脱羧反应制备
收率较高，因
的方法。
合物，具
神经保护等多种有
（VDA，Vascular Disrupting
如CA-4、CA-1、AVE8062等，能 继发性导致肿瘤细胞死亡，因而具有
二苯乙烯类天然产物及其衍生物可以通过
方法是由Perkin反应生成的2，3-二芳基丙烯酸类化
得到相应的二苯乙烯类化合物。由于Perkin反应操作简便、 而脱羧反应成为制备二苯乙烯类化合物的关键步骤。
目前，关于2，3-二芳基丙烯酸类化合物经脱羧反应制备二苯乙烯类化合物
的方法主要有以下几种：（1）喹啉/铜粉体系：以2，3-二芳基丙烯酸为原
大大过量铜粉作用下，经过200℃以上的高温反应数小时，脱
类化合物。该方法采用的喹啉毒性较大，气味难闻，且
所需大大过量的铜粉也不符合现代绿色有机化学
料，在
羧得到二苯乙烯
副产物较多，收率不高，
高效、低成本的先进理念（J. Org.Chem.2001，66(24)：8135-8138）。
然以喹啉/铜粉为催化体系，通过
应时间和提高了收率。但是
（2）配体及微波辐射法：该方法仍
配体或微波辐射改善反应条件，略微缩短了反 并没有根本改变喹啉/铜粉脱羧体系的弊端，而且所
采用的配体不能回收，增加了成本（化学通报，2012，75(6)：526-531）。
PEG/碱或离子液体/碱脱羧体系：以2，3-二芳基丙烯酸类化合物为
些有机碱（如甲基咪唑）或无机碱（如碳酸氢钠），在
过较长时间微波辐射得到二苯乙烯类化合物；但
对A环的4位有羟基取代的2，3-二芳基
式二苯乙烯类化合物
（3）
原料，添加一
离子液体或PEG中，经
是该方法底物范围较窄，只能
丙烯酸类化合物脱羧，而且只能得到反
（Adv.Synth.&Cat.2008，350(18)，2910-2920)。 发明内容
本发明的目的在于克服现有技术中存在的缺点，提供一种底物适用范围广、
原料的顺/反构型可预测、工艺简单、环境友好、成本低、收率高的由2，3-基丙烯酸类化合物经脱羧反应制备二苯乙烯类化合物的方法。
二芳
本发明的目的通过下述技术方案实现：
一种脱羧反应制备二苯乙烯类化合物的方法，是以碘化亚铜和邻菲罗啉为
催化剂，2，3-二芳基丙烯酸类化合物（结构式2）在聚乙二醇（PEG）中经
波辐射反应，纯化，得到二苯乙烯类化合物（结构式1）。
过微
反应过程如下：
其中，R1～R6是H、NH2、OH、
CH3、OCH3、OC2H5、F、Cl或Br。
所述碘化亚铜和邻菲罗啉的用量是2,3-二芳基丙烯酸类化合物摩尔数的
所述碘化亚铜和邻菲罗啉的摩尔比为（1～5）∶1，优选比例为1∶1。
所述聚乙二醇优选PEG-200、PEG-400或PEG-600；更优选为PEG-400。
所述聚乙二醇的用量是1～5mmol的2，3-二芳基丙烯酸类化合物采用聚乙
所述微波辐射反应的温度为170～190℃，优选温度为180℃；反应时间为
4～10分钟，由于2，3-二芳基丙烯酸类化合物的反应活性不同，为确保体
暴沸，每次微波辐射2分钟，间歇5分钟。
二醇的用量为10～50mL。
5～30mol％，优选用量为10mol％。
系不会
所述纯化是指在微波辐射反应结束后，加入蒸馏水和乙酸乙酯，搅拌，冷
却后抽滤，洗涤，得到砖红色固体即回收的催化剂；然
乙酯层，滤液继续用乙酸乙酯萃取，合并有机层，
粗产品经处理得到纯化的二苯乙烯类化合
后将滤液静置，取乙酸
干燥，减压浓缩得到粗产品， 物。
所述纯化过程中，加入的蒸馏水体积为聚乙二醇的0.5～5倍，优选体积为
聚乙二醇的1倍；乙酸乙酯的体积为聚乙二醇的0.3～5倍，优选体积为聚
醇的1倍。
乙二
所述抽滤得到的砖红色固体即回收的催化剂，先后用少量蒸馏水和乙酸乙
本发明与现有技术相比具有如下优点和效果：
（1）本发明的收率高，底物适用范围广，苯环有羟基、甲氧基、氨基、卤
素等取代基的2，3-二芳基丙烯酸类化合物都可以进行脱羧，得到相应的二
烯类化合物，当底物含有氨基等碱性基团时，脱羧的产物相对于现有
加方便地进行分离纯化。
酯冲洗3次，晾干，可以重复利用。
苯乙 技术可更
（2）所用的溶剂PEG无毒、无气味、绿色环保、无污染。
（3）催化剂可以重复利用，节约了成本。
具体实施方式
下面结合实施例对本发明做进一步详细的描述，但本发明的实施方式不限
实施例1：(Z)-3，4，4′，5-四甲氧基-3′-氨基二苯乙烯的制备
将(E)-3-(3，4,5-三甲氧基苯基)-2-(3′-氨基-4′-甲氧基苯基)丙烯酸1.795g
（5mmol)，碘化亚铜0.0952g（0.5mmol），邻菲罗啉0.0991g（0.5mmol)， PEG-40020mL加入反应瓶中，通氮气保护，将反应装置放入微波合成仪中，
设定功率800W，反应6min，每反应2min，间歇5min。反应完毕，
加入20mL冰水和20mL乙酸乙酯，抽滤得砖红色固体，用蒸
晾干，回收。滤液静置，分出乙酸乙酯层，水层再用乙
次，合并乙酸乙酯层，用无水硫酸镁干燥、抽滤、
于此。
稍冷，
馏水冲洗3次，
酸乙酯萃取2次，20mL/
浓缩，得到黄褐色油状物质 (Z)-3,4，4′，5-四甲氧基-3′-氨基二苯乙烯
核磁、质谱数据为：
1.46g，收率：92.7％。该化合物的
1H NMR(400MHz,DMSO-
d6)δ:6.72(d,J=8.0Hz,1H),6.66(d,J=1.6Hz,
1H),6.60(s,2H),6.47(dd,J=8.0Hz,J=1.6Hz,1H),6.41(d,J=12.4Hz,1H), 6.31(d,J=12.4Hz,1H),4.71(s,2H),3.72(s,3H),3.62(s,3H),3.58(s,6H);
MS(EI):m/z=315(M+),300,268,240,224,225,210,142,127,115,99,85,
71。
实施例2：(Z)-3，4，4′，5-四甲氧基-3′-氨基二苯乙烯的制备
将(E)-3-(3，4，5-三甲氧基苯基)-2-(3′-氨基-4′-甲氧基苯基)丙烯酸1.795g
（5mmol)，实施例1回收得到的碘化亚铜和邻菲罗啉复合物0.359g
PEG-40020mL加入反应瓶中，通入氮气保护，将反应装置放
设定功率800W，反应8min，每反应2min，间歇5min。加入20mL冰水和20mL乙酸乙酯，抽滤得到砖红色固
晾干，回收，滤液静置并分出乙酸乙酯层，水层
次，合并乙酸乙酯层，用无水硫酸镁干燥、
(Z)-3,4，4′，5-四甲氧基-3′-氨基二
谱数据同实施例1。
（20wt％)，
入微波合成仪中， 反应完成后稍冷，
体，用蒸馏水冲洗3次， 再用乙酸乙酯萃取2次，20mL/
抽滤、浓缩，得到黄褐色油状物质
苯乙烯1.45g，收率：92.1％。其核磁、质
实施例3：(E)-3,4，4′，5-四甲氧基-3′-氨基二苯乙烯的制备
将(Z)-3-(3，4，5-三甲氧基苯基)-2-(3′-氨基-4′-甲氧基苯基)丙烯酸1.795g
（5mmol)，碘化亚铜0.0952g（0.5mmol），邻菲罗啉0.0991g（0.5mmol)， PEG-40050mL加入反应瓶中，通入氮气保护，将反应装置放入微波合成仪
设定功率800W，反应6min，每反应2min，间歇5min。反应完成后
中，
稍冷， 加入25ml冰水和25mL乙酸乙酯，抽滤得到砖红色固体，用
晾干，回收，滤液静置并分出乙酸乙酯层，水层再用乙
次，合并乙酸乙酯层，用无水硫酸镁干燥、抽滤、
′，5-四甲氧基-3′-氨基二苯乙烯1.35g，收谱数据为：
蒸馏水冲洗3次， 酸乙酯萃取2次，25mL/
浓缩，得到油状物质(E)-3,4，4
率：85.7％。该化合物的核磁、质
1H NMR(400MHz,DMSO-
d6)δ:7.03(d,J=16.4Hz,1H),6.88(d,J=1.6Hz,
实施例4：(Z)-3，4，4′，5-四甲氧基-3′-羟基二苯乙烯的制备
将(E)-3-(3，4，5-三甲氧基苯基)-2-(3′-羟基-4′-甲氧基苯基)丙烯酸1.80g
（5mmol），碘化亚铜0.0952g（0.5mmol），邻菲罗啉0.0991g
PEG-20020mL加入反应瓶中，通入氮气保护，将反应
设定功率800W，反加入20ml冰水和
晾干，回收，
次，合
1H),6.85(d,J=16.4Hz,1H),6.84(s,2H),6.78(d,J=8.4Hz,1H),6.74(dd,J=8.4 Hz,J=1.6Hz,1H),4.74(s,2H),3.81(s,6H),3.76(s,3H),3.65(s,3H);MS(EI):
m/z=315(M+),300,285,268,240,225,211,196,142,135,99,85,71,57,43。
（0.5mmol），
装置放入微波合成仪中，
应6min，每反应2min，间歇5min。反应完成后稍冷，
20mL乙酸乙酯，抽滤得到砖红色固体，用蒸馏水冲洗3次， 滤液静置并分出乙酸乙酯层，水层再用乙酸乙酯萃取2次，20mL/
并乙酸乙酯层，用无水硫酸镁干燥、抽滤、浓缩，重结晶得到无色晶体 合
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:6.91(d,J=2.0Hz,1H),6.79(dd,J=8.0Hz,J=
2.0Hz,1H),6.71(d,J=8.0Hz,1H),6.51(s,2H),6.45(d,J=12.4Hz,1H),6.42(d,
J=12.4Hz,1H),5.49(s,1H),3.(s,3H),3.84(s,3H),3.68(s,6H);MS(EI):
物质(Z)-3,4，4′，5-四甲氧基-3′-羟基二苯乙烯1.19g，收率：75.3％。该化
物的核磁、质谱数据为：
m/z=316(M+),301,2241,226,211,141,115,93,57。
实施例5：(Z)-3，4，4′，5-四甲氧基-3′-羟基二苯乙烯的制备
将(E)-2-(3，4，5-三甲氧基苯基)-3-(3′-羟基-4′-甲氧基苯基)丙烯酸1.80g
（5mmol），碘化亚铜0.0476g（0.25mmol），邻菲罗啉0.0496g
PEG-60020mL加入反应瓶中，通入氮气保护，将反应
设定功率800W，反应6min，每反应2min，间
加入20mL冰水和20mL乙酸乙酯，抽滤
晾干，回收，滤液静置并分出乙酸
次，合并乙酸乙酯层，用无
物质(Z)-3,4，4′，5-
质谱数据同实
（0.25mmol），
装置放入微波合成仪中， 歇5min。反应完成后稍冷，
得到砖红色固体，用蒸馏水冲洗3次， 乙酯层，水层再用乙酸乙酯萃取2次，20mL/
水硫酸镁干燥、抽滤、浓缩，重结晶得到无色晶体
四甲氧基-3′-羟基二苯乙烯1.04g，收率：65.8％。其核磁、 施例4。
实施例6：(E)-3,4，4′，5-四甲氧基-3′-羟基二苯乙烯的制备
将(Z)-2-(3，4，5-三甲氧基苯基)-3-(3′-羟基-4′-甲氧基苯基)丙烯酸1.80g 功
（5mmol），0.0952g（0.5mmol），邻菲罗啉0.0991g(0.5mmol)，PEG-600 20mL加入反应瓶中，通入氮气保护，将反应装置放入微波合成仪中，设定
率800W，反应6min，每反应2min，间歇5min。反应完成后稍冷，
mL冰水和100mL乙酸乙酯，抽滤得到砖红色固体，用蒸馏水
回收，滤液静置并分出乙酸乙酯层，水层再用乙酸乙酯
合并乙酸乙酯层，用无水硫酸镁干燥、抽滤、浓
(E)-3，4，4′，5-四甲氧基-3′-羟基二苯乙
核磁、质谱数据为：
加入100
冲洗3次，晾干， 萃取2次，100mL/次，
缩，重结晶得到无色晶体物质
烯1.37g，收率：86.7％。该化合物的
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ：9.01(s,1H),7.04-
7.08(d,J=16.4Hz,1H),
7.01(s,1H),6.-
6.97(m,3H),6.86(s,2H),3.81(s,6H),3.77(s,3H),3.65(s,3H);
MS(EI):m/z=316(M+),301,285,268,241,226,211,197,181,158,142,1
106,86,72,57,43。
35,113,
实施例7：(Z)-3′-溴-3，4，4′，5-四甲氧基二苯乙烯的制备
将(E)-3-(3,4,5-三甲氧基苯基)-2-(3′-溴-4′-甲氧基苯基)丙烯酸2.115g（5
mmol），碘化亚铜0.2857g（1.5mmol），邻菲罗啉0.2973g（1.5mmol）， PEG-40020mL加入反应瓶中，通入氮气保护，将反应装置放入微波合成仪
设定功率800W，反应10min，每反应2min，间歇5min。反应完成
加入20mL冰水和20mL乙酸乙酯，抽滤得到砖红色固体，用
晾干，回收，滤液静置并分出乙酸乙酯层，水层再用乙
次，合并乙酸乙酯层，用无水硫酸镁干燥、抽滤、-溴-3，4，4′，5-四甲氧基二苯乙烯1.63g，收率：
谱数据为：
中， 后稍冷，
蒸馏水冲洗3次， 酸乙酯萃取2次，20mL/
浓缩，得到黄色固体(Z)-3′ 86.0％。该化合物的核磁、质
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:7.55(d,J=2.0Hz,1H),7.19(dd,J=8.4Hz, p>),
实施例8：(E)-3，3′，4，4′，5-五甲氧基二苯乙烯的制备
将(Z)-3-(1，2，3-三甲氧基苯基)-2-(4′-甲氧基苯基)丙烯酸1.72g（5mmol)，
碘化亚铜0.0952g（0.5mmol），邻菲罗啉0.0991g(0.5mmol)，PEG-40020mL 加入反应瓶中，通入氮气保护，将反应装置放入微波合成仪中，设定功率
反应6min，每反应2min，间歇5min。反应完成后稍冷，加入
J=2.0Hz,1H),6.77(d,J=8.4Hz,1H),6.50(s,1H),6.45(d,J=12Hz,1H),6.42
(d,J=12Hz,1H),3.87(s,3H),3.84(s,3H),3.70(s,6H);MS(EI):m/z=379(M+378,365,300,285,134,105,99,77,69,99,44。800W，
20mL冰水和 晾干，回收，滤
20mL乙酸乙酯，抽滤得到砖红色固体，用蒸馏水冲洗3次，
液静置并分出乙酸乙酯层，水层再用乙酸乙酯萃取2次，乙酯层，用无水硫酸镁干燥、抽滤、浓缩，得到黄色固
甲氧基二苯乙烯1.17g，收率：78％。该化合物
20mL/次，合并乙酸
体(E)-3，3′，4，4′，5-五 的核磁、质谱数据为：
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:7.50(d,J=8.8Hz,2H),7.37(d,J=8.8Hz,
1H),7.23(d,J=16.8Hz,1H),7.07(d,J=16.8Hz,1H),6.93(d,J=8.8Hz,2H),6.82 (d,J=8.8Hz,1H),3.86(s,6H),3.82(s,6H);MS(EI):m/z=300(M+),257,22
128,121,85,73,59,43。
1,151,
实施例9：(E)-4-羟基4′-甲氧基二苯乙烯的制备
将(Z)-3-(4-甲氧基苯基)-2-(4′-羟基苯基)丙烯酸1.35g（5mmol），碘化
亚铜0.2856g（1.5mmol），邻菲罗啉0.2973g（0.5mmol），PEG-400 10mL 加入反应瓶中，通入氮气保护，将反应装置放入微波合成仪中，设定功率
反应10min，每反应2min，间歇5min。反应完成后稍冷，加和20mL乙酸乙酯，抽滤得到砖红色固体，用蒸馏水冲洗3次，
滤液静置并分出乙酸乙酯层，水层再用乙酸乙酯萃取2
酸乙酯层，用无水硫酸镁干燥、抽滤、浓缩，得氧基二苯乙烯0.92g，收率：81.4％。该化合物
800W，
入20mL冰水 晾干，回收，
次，20mL/次，合并乙
到黄色固体(E)-4-羟基4′-甲 的核磁、质谱数据为：
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:7.48(d,J=8.8Hz,2H),7.40(d,J=8.8Hz,1H),
7.10(d,J=16.4Hz,1H),6.96(d,J=16.4Hz,1H),6.92(d,J=8.8Hz,2H),6.83(d,J =8.8Hz,2H),3.80(s,3H);MS(EI):m/z=226(M+),221,181,165,152,113,
55。
,82,
