土霉素的概况以及土霉素菌体蛋白饲料的开发利用
程云晓，指导教师：陈秋月
内蒙古工业大学化工学院，呼和浩特，010051
摘要：土霉素(Oxytetracycline,OTC)是20世纪40年代发现的四环素族成员,
是一种广谱抗菌药物,被广泛用于治疗乳房炎,同时士霉素又是一种生长促进剂常常被用作饲料添加剂。利用生产土霉素药厂的废弃物为原料加工而成的土霉素菌体蛋白饲料,试验结果表明,土霉素菌体蛋白饲料可促进增重,提高产蛋率,减少死亡数,提高饲料效率。安全性试验结果表明,此饲料无毒、无害、无三致现象,残留量符合卫生标准。
关键词：四环素；动物饲料添加剂；土霉素菌体蛋；抗生素； 一、研究概况
土霉素的抗菌活性的最重要特征是药物分子中包括一个线性融合的四环素核，土霉素通过阻止氨酰tRAN与细菌核糖体结合来抑制细菌蛋白质合成。但目前许多国家已限量生产或趋于淘汰,主要原因是近年来发现土霉素耐药菌株普遍增多。上世纪80年代中期,中国曾将四环素类列为128种淘汰药品之一,但是四环素、土霉素仍在使用。 从1987年国内统计情况看,四环素类(包括土霉素)产量为9 726.4t,占抗生素总产量66.5%。说明四环素类仍在我国抗生素中占有一定比例。主要原因是这类产品生产成本低,价格便宜,服用方便,在农村广大地区耐药菌株相对较少,而一些新型抗生素虽然疗效好,但成本高,价格贵;其次与人们用药习惯也有关系[1]。
霉素作为动物促生长剂,主要是利用其提取过后的废菌丝,其可作为动物饲料或添加剂,提高动物生产力和生活能力,当然同时我们
也应该注意其作为饲料所带来的耐药性和公共安全问题,特别是对人体健康的影响。生产土霉素每年要有大量的废菌丝残渣,业已证实,土霉素非菌丝还有丰富的蛋白质、氨基酸、维生素、矿物质及一些促进生长因子。但是由于土霉素在我国已处于淘汰地位,废菌丝的来源亦受到,发展前景不容乐观[2]。 二、土霉素的药物特性
（1）性状 淡黄色的结晶性或无定形粉末;无臭:在日光下颜色变暗,在碱性溶液中易破坏失效。在乙醇中微溶,在水中极微溶解;在氢氧化钠试液和稀盐酸中溶解。效价测定每1000土霉素IU相当于lmg土霉素。其盐酸盐为黄色结晶性粉末,在水中易溶,10%水溶液的pH值应为2.3~2.9。内服易吸收,但不完全。注射给药有长效的作用。 （2）药理
1. 药效学 本品具广谱抑菌作用,敏感菌包括肺炎球菌、链球菌、部分葡萄球菌、炭疽杆菌、破伤风杆菌、棒状杆菌等革兰氏阳性菌以及大肠杆菌、巴斯德氏菌、沙门氏菌、布鲁氏菌、嗜血杆菌、克雷伯氏菌和鼻疽杆菌等革兰氏阴性菌。对支原体(如猪肺炎支原体)、衣原体、立克次体、螺旋体等也有一定程度的抑制作用。
2. 药动学 内服吸收均不规则、不完全,主要在小肠的上段被吸收。反刍兽不宜内服给药,马属动物绝对禁止内服。吸收后在体内分布广泛,易渗入胸、腹腔和乳汁;亦能通过胎盘屏障进入胎儿循环;体内储存于胆、脾,尤其易沉积于骨骼和牙齿。主要由肾脏排泄,在胆汁和尿中浓度高,有利于胆道及泌尿道感染的治疗。一次内服后,一般2~4h
达血药峰浓度,因部分药物进入瘤胃后延缓吸收,需4~8h才达峰浓度。
3. 耐药性 由于兽医临床上滥用该类药物。细菌对土霉素的耐药现象颇为严重,一些常见病原菌的耐药率很高。而由于四环素类药物化学结构相似还易产生交叉耐药。目前临床效果受到一定的影响。病原菌产生耐药性已引起广泛关注。如果在畜禽饲料中长期添加抗生素类促生长剂,可诱导某些菌群产生一定程度的耐药性。这种耐药性又可通过耐药因子(R-质粒)传递给其他敏感细菌。如大肠杆菌一旦对土霉素产生耐药性,会在很短的时间内将耐药性传递给沙门氏菌和布氏杆菌等[3]。
三、土霉素菌体蛋白饲料的开发利用
制药厂生产土霉素是以玉米淀粉为主要原料,由龟列状链丝菌的发酵液提得土霉素碱。其生产过程中排放的废弃物(菌丝体)不但严污染环境,也浪费了宝贵的资源。五十年代以来,抗生素菌丝饲料在世界多数国家得到广泛应用。尽管有不少知名学者对此持有异议,甚至有些国家做出在畜禽饲料中禁用抗生素菌丝的规定,但是GaryL Cromwell等人研究结果表明,至今尚未有科学依据说明在饲料中常规使用抗生素菌丝会产生具有抗药性细菌;美国在衣花阿华州和肯塔基州的大学试验反而证实,在饲料中使用青霉素和四环素对于抗生素抗药性影响不大。
（1）土霉素菌体蛋白饲料营养水平
土霉素菌体蛋白饲料营养成分分析结果(表1)。
表1土霉素菌体蛋白饲料组成(%)
项目 粗蛋白 粗脂肪 总糖 粗纤维 水分 粗炭灰 钙 磷 铁 锌 镁 硒 含量 46.35 1.17 9.98 3.88 7.18 19.27 4.95 0.63 0.65 0.65 0.11 0.28 项目 钠（ppm） 钾（ppm） 锰（ppm） 铜（ppm） 含量 909 603 56 7.9 维生素B（mg/kg） 22.10 维生素E（mg/kg） 2.34 胡萝卜素（mg/kg） 0.02 烟酸（mg/kg） 0.06 （2）土霉素菌体蛋白饲料氨基酸组成分析分析结果(表2)。
表2氨基酸组成(mg/100mg)
氨基酸名称 含量 氨基酸名称 含量 天门冬氨酸 苏氨酸 丝氨酸 谷氨酸 甘氨酸 丙氨酸 缬氨酸 蛋氨酸 异亮氨酸 2.82 1.74 1.20 4.18 1.87 2.83 2.73 0.46 1.15 亮氨酸 酪氨酸 苯丙氨酸 赖氨酸 组氨酸 精氨酸 脯氨酸 色氨酸 胱氨酸 3.59 1.06 1.27 1.29 0.77 2.41 1.49 0.47 0.37 （3）安全性试验
土霉素菌体蛋白饲料经急性和亚急性毒性实验表明,无明显毒性即实际无毒,对体细胞和配子细胞无遗传损伤,不会诱发原核生物基因突变,残留量检测结果符合GB13078-91饲料卫生标准的要求(要求土霉素残留量<3ppm)。在混合饲料中土霉素菌体蛋白饲料组成不超过8%合格,而且改喂普通饲料3天后宰杀肉鸡,鸡体内无残留。 （4）用土霉素菌体蛋白饲料饲喂蛋鸡、肉仔鸡、育肥猪试验 1.蛋鸡饲喂试验
观察用土霉素菌体蛋白饲料代替蛋鸡日粮中部分大豆饼对蛋鸡的产蛋影响,同时探讨土霉素菌体蛋白饲料的合理用量及长期饲喂土霉素菌体蛋白饲料后鸡蛋中土霉素残留问题。试验结果表明,利用土霉素菌体蛋白饲料在刚产后14~18周期间内,代替鸡日粮中3%、5%或4%水平的大豆饼,鸡的产蛋率无明显差异。但是,鸡的产蛋率和对饲料
的转化率有提高的趋势。然而代替7%水平时,鸡对饲料转化率最高,而且产蛋量明显上升。较长时间饲喂土霉素菌体蛋白饲料的蛋鸡鸡蛋中不残留土霉素,说明该产品安全有效。 2.肉仔鸡饲喂试验
用土霉素菌体蛋白饲料等量代替日粮中豆饼饲料喂肉仔鸡,从肉鸡的生长发育、生产性能、经济效益、病理学变化及畜产品中残留检测等方面,进一步确定土霉素菌体蛋白饲料在日粮中的最佳添加量,为土霉素菌体蛋白饲料的开发利用提供了科学依据。试验结论:土霉素菌体蛋白饲料可用作肉鸡的蛋白质饲料。土霉素菌体蛋白饲料在日粮中的添加量在4%~8%之间,不宜超过8%。土霉素菌体蛋白饲料有双重作用,一能促进生长,二能对某些疾病起预防作用,添加适量,可提高肉鸡的成活率和饲料报酬。 3.育肥猪饲喂试验
试验结果表明,由于土霉素菌体蛋白饲料受本身氨基酸成分的,使它在猪日粮中的添加量受到影响,这主要是由于土霉素菌体蛋白饲料中赖氨酸的含量相对比豆饼要低些,因此添加量不宜超过3%[4]。
动物食入土霉素后残留及其降解
动物食入土霉素后，绝大多数以原形随粪便排出体外，未经有效处理便以有机肥形式进入土壤及水环境，对生态环境及人类健康造成潜在的威胁。已有的研究表明，鸡通过口服或静注四环素类抗生素后，代谢物较少，主要以原形排出体外，然后随粪便直接或以施肥方式进
入环境，四环素类抗生素在粪肥及动物粪便施肥后的土壤中的残留状况非常严峻。近年来我国也有相关研究显示，用动物排泄物施肥的土壤 0～40 cm 表层，检测到了土霉素和金霉素的残留，其浓度分别高达 32.3 mg·kg-1和 26.4 mg·kg-1[7]。因此，为了更好地达到降低以至消除药物残留的目的，势必需要控制土霉素进入环境的速度和量，同时可以通过加强光照和添加降解菌来加速粪便中土霉素的降解，从而减少环境中物残留，减弱其蓄积效应。
发展现状：在国内市场上,土霉素除了作为生产强力霉素等的原料外,主要用于畜禽药物以及饲料添加剂,临床用药微乎其微。在发达国家,土霉素已基本不再使用,发达国家畜牧业中用的也是纯度高的无菌土霉素。我国生产的土霉素大部分为低档产品,未来几年出口形势将十分严[5]。 总结
药渣中的微量土霉素容易在被饲喂的畜禽体内残留,长期食用这种含有药物残留的动物源性食品,会对人类肝脏造成损伤,也会引起耐药性。为了降低土霉素药渣中残留的效价,用化学方法对土霉素药渣进行处理,使效价降低。由于在处理土霉素药渣过程中使用了酸、碱及溶剂,可能会产生有毒物质,因此需要对药渣进行亚慢性毒性试验,为处理后的土霉素药渣作为饲料蛋白质安全使用提供可靠依据，这可能是现在急需研究的方向。
[1]段丽丽,沈建忠.四环素类药物作用研究进展〔J〕.兽医药
药.2005,(1)B41)43.
[2] 马玉红，史海燕． 土霉素的研究概况［J］． 青海畜牧兽药杂志［J］，2007，37( 4) : 45-46．
[3]刘学剑.抗菌药物饲料添加的应用〔J〕.饲料工业.1997,18(3)B30)32.
[4]何春昌，张振民. 土霉素菌体蛋白饲料的开发利用〔J〕. 5饲料工业.61997年第18卷第8期.
[5]陈育枝,张元元,袁希平,等.动物四环素类抗生物现状及前景〔J〕.兽药与饲料添加剂.2006,11(3)B15)18.
