空堡塞堕塑！堕盎瘟垂堂苤查！！！！生！！旦筮！！鲞箜！塑！！也！苎！垦！Ｐ！塑！墅！！Ｑ！！！！竺！！！！！！！！：！！！堕！：！・４７３病毒病诊断与治疗．艾滋病合并慢性乙型肝炎感染患者对拉米夫定耐药的研究黄思敏蔡卫平胡凤玉廖宝林兰芸陈友鹏唐小平５１０６３０暨南大学附属第一医院（黄思敏、陈友鹏）；５１００６０广州市第八人民医院（蔡卫平、胡凤玉、廖宝林、兰芸、唐小平）通信作者：唐小平，Ｅｍａｉｌ：ｘｉａｏｐｉｎｇｔａｎｇｇｚ＠ｙａｈｏｏ．ｃｏｍＤＯＩ：１０．３７６０／ｅｍａ．ｊ．ｉｓｓｎ．１００３—９２７９．２０１６．０５．０１４【摘要】目的了解拉米夫定（３ＴＣ）治疗艾滋病（ＡＩＤＳ）／慢性乙型肝炎（ＣＨＢ）合并感染患者对３ＴＣ的耐药情况。方法收集广州市第八人民医院２００５年至２０１０年接受含３ＴＣ方案治疗的ＡＩＤＳ／ＣＨＢ合并感染患者的资料，检测患者抗病毒治疗前和治疗１２个月、２４个月、３６个月、４８个月和６０个月时ＨＢＶＤＮＡ含量，对ＨＢＶＤＮＡ阳性患者，扩增ＨＢＶ逆转录酶区，分析ＨＢＶ变异情况。结果１８５例患者符合入选标准，治疗前均未发现３ＴＣ耐药。治疗过程中，有２９例患者检出３ＴＣ耐药，其中７例患者在两个不同的随访点检出耐药。２９例患者中，有９例治疗前ＨＢＶＤＮＡ阴性，３例患者是治疗１２个月时检出耐药。与非耐药患者相比，耐药患者ＨＢｅＡｇ阳性的比例更高（６５．５％比３３．３％，Ｐ＝０．００１），基线ＨＢＶＤＮＡ水平更高（７．４９拷贝／ｍｌ比６．５９拷贝／ｍｌ，Ｐ＝０．０１７），使用３ＴＣ时间明显延长（４０个月比２６．５个月，Ｐ＜０．００１）。３ＴＣ耐药模式有四种：ｒｔＭ２０４Ｉ（ｎ＝７）、ｒｔＬｌ８０Ｍ（ｎ＝２）、ｒｔＬｌ８０Ｍ＋ｒｔＭ２０４Ｖ／Ｉ（ｎ＝２３）和ｒｔＬ８０Ｖ＋ｒｔＭ２０４Ｉ（ｎ＝４）。结论本地区ＡＩＤＳ／ＣＨＢ合并感染患者对３ＴＣ耐药率低。治疗前ＨＢＶＤＮＡ阴性患者亦可较早出现耐药。【主题词】艾滋病；肝炎，乙型，慢性；合并感染；拉米夫定；耐药ＡｎａｌｙｓｉｓｏｎＩａｍｉｖｕｄｉｎｅｒｅｓｉｓｔａｎｃｅｍｕｔａｔｉｏｎｓｏｆｐａｔｉｅｎｔｓｗｉｔｈＡＩＤＳ／ＣＨＢＣＯ・ｉｎｆｅｃｔｉｏｎＨｕａｎｇＳｉｍｉｎ．ＣａｉＷｅｉｐｉｎｇ，ＨｕＦｅｎｇｙｕ，ＬｉａｏＢａｏｌｉｎ，ＬａｎＹｕｎ，ＣｈｅｎＹｏｕｐｅｎｇ，ＴａｎｇＸｉａｏｐｉｎｇ．ＴｈｅＦｉｒｓｔＨｏｓｐｉｔａｌＡｆｆｉｌｉａｔｅｄＪｉｎａｎＵｎｉｖｅｒｓｉｔｙ，Ｇｕａｎｇｚｈｏｕ５１０６３０，Ｃｈｉｎａ（ＨｕａｎｇＳＭ，ＣｈｅｎＹＰ）；Ｇｕａｎｇｚｈｏｕ８…Ｐｅｏｐｌｅ’ＳＨｏｓｐｉｔａｌ，Ｇｕａｎｇｚｈｏｕ５１００６０，Ｃｈｉｎａ（ＣａｉＷＰ，ＨｕＦＹ，ＬｉａｏＢＬ，ＬａｎＹ，ＴａｎｇＸＰ）Ｃｏｒｒｅｓｐｏｎｄｉｎｇａｕｔｈｏｒ：死增Ｘｉａｏｐｉｎｇ，Ｅｍａｉｌ：ｘｉａｏｐｉｎｇｔａｎｇｇｚ＠ｙａｈｏｏ．ｃｏｎ【Ａｂｓｔｒａｃｔ】ＯｂｊｅｃｔｉｖｅＴｏｉｎｖｅｓｔｉｇａｔｅｔｈｅｐｒｅｖａｌｅｎｃｅａｎｄｐａｔｔｅｒｎｓｏｆｌａｍｉｖｕｄｉｎｅ（３ＴＣ）ｒｅｓｉｓｔａｎｃｅｍｕｔａｔｉｏｎｓｉｎａｃｑｕｉｒｅｄｉｍｍｕｎｅｄｅｆｉｃｉｅｎｃｙｓｙｎｄｒｏｍｅ（ＡＩＤＳ）／ｃｈｒｏｎｉｃｈｅｐａｔｉｔｉｓＢ（ＣＨＢ）ｃｏ—ｉｎｆｅｃｔｅｄｐａｔｉｅｎｔｓｒｅｃｅｉｖｉｎｇ３ＴＣａｓａｐａｒｔｏｆａｎｔｉｒｅｔｒｏｖｉｒａｌｔｈｅｒａｐｙ．ＭｅｔｈｏｄｓＤａｔａｏｆｐａｔｉｅｎｔｓｗｉｔｈＡＩＤＳ／ＣＨＢＣＯ．ｉｎｆｅｃｔｉｏｎｆｒｏｍ２００５ｔｏ２０１０ｗｅｒｅｃｏｌｌｅｃｔｅｄ．ＨＢＶＤＮＡｗａｓｔｅｓｔｅｄａｔｔｈｅｔｉｍｅｏｆｈｉｇｈｌｙａｃｔｉｖｅａｎｔｉｒｅｔｒｏｖｉｒａｌｔｈｅｒａｐｙ（ＨＡＡＲＴ）ａｎｄａｆｔｅｒ１２，２４，３６，４８ａｎｄ６０ｍｏｎｔｈｓｔｈｅｒａｐｙ．ＨＢＶｒｅｖｅｒｓｅｔｒａｎｓｃｒｉｐｔａｓｅ（ＲＴ）ｗａｓａｍｐｌｉｆｉｅｄｉｎｄｅｔｅｃｔａｂｌｅｓａｍｐｌｅｓ．３ＴＣｒｅｓｉｓｔａｎｃｅｍｕｔａｔｉｏｎｓｗｅｒｅｉｄｅｎｔｉｆｉｅｄ．Ｒｅｓｕｌｔｓ１８５ｃｏ—ｉｎｆｅｅｔｅｄｐａｔｉｅｎｔｓｗｅｒｅｅｎｒｏｌｌｅｄ．３ＴＣｒｅｓｉｓｔａｎｃｅｍｕｔａｔｉｏｎｓｗｅｒｅｎｅｇａｔｉｖｅａｔｔｈｅｔｉｍｅｏｆＨＡＡＲＴ．３ＴＣｒｅｓｉｓｔａｎｃｅｍｕｔａｔｉｏｎｓｏｃｃｕｒｒｅｄｉｎ２９ＣＯ—ｉｎｆｅｃｔｅｄｐａｔｉｅｎｔｓａｆｔｅｒｔｒｅａｔｍｅｎｔ，ｏｆｔｈｅｓｅ．７ｐａｔｉｅｎｔｓｗｅｒｅｄｅｔｅｃｔｅｄｒｅｓｉｓｔａｎｃｅｍｕｔａｔｉｏｎｓｉｎｔｗｏｄｉｆｆｅｒｅｎｔｐｏｉｎｔｓ．９ｐａｔｉｅｎｔｓｗｅｒｅＨＢＶｎｏｎ．ｖｉｒａｅｍｉａａｔｔｈｅｔｉｍｅｏｆａｎｔｉｖｉｒａｌｔｈｅｒａｐｙ．Ｒｅｓｉｓｔａｎｃｅｍｕｔａｔｉｏｎｓｗｅｒｅｄｅｔｅｃｔｅｄａｆｔｅｒ１２ｍｏｎｔｈｓｔｈｅｒａｐｙｉｎ３ｐａｔｉｅｎｔｓ．Ｐａｔｉｅｎｔｓｗｉｔｈ３ＴＣｒｅｓｉｓｔａｎｃｅｍｕｔａｔｉｏｎｓｗｅｒｅｍｏｒｅｆｒｅｑｕｅｎｔｌｙＨＢｅＡｇｐｏｓｉｔｉｖｅ（６５．５％ＶＳ．３３．３％，Ｐ＝０．００１），ｈａｄｈｉｇｈｅｒＨＢＶｖｉｒａｌｌｏａｄ（７．４９ｃｏｐｉｅｓ／ｍｌＶＳ．６．５９ｃｏｐｉｅｓ／ｍｌ，Ｐ＝０．０１７）ａｎｄｌｏｎｇｅｒｄｕｒａｔｉｏｎｏｆ３ＴＣ（４０ｍｏｎｔｈｓＶＳ．２６．５ｍｏｎｔｈｓ．Ｐ＜０．００１）ｔｈａｎｐａｔｉｅｎｔｓｗｉｔｈｏｕｔ３ＴＣｒｅｓｉｓｔａｎｃｅｍｕｔａｔｉｏｎｓ．Ｆｏｕｒｐａｔｔｅｒｎｓｏｆ３ＴＣｒｅｓｉｓｔａｎｃｅｍｕｔａｔｉｏｎｓｗｅｒｅｄｅｔｅｃｔｅｄ：ｒｔＭ２０４Ｉ（ｎ＝７），ｒｔＬｌ８０Ｍ（ｎ＝２），ｒｔＬｌ８０Ｍ＋ｒｔＭ２０４Ｖ／Ｉ（ｎ＝２３）ａｎｄｒｔＬ８０Ｖ＋ｒｔＭ２０４Ｉ（ｎ＝４）．ＣｏｎｃｌｕｓｉｏｎｓＴｈｅｐｒｅｖａｌｅｎｃｅｏｆ３ＴＣｒｅｓｉｓｔａｎｃｅｍｕｔａｔｉｏｎｓｉｓｌｏｗａｍｏｎｇＡＩＤＳ／ＣＨＢｃｏ—ｉｎｆｅｃｔｅｄｐａｔｉｅｎｔｓｉｎＧｕａｎｇｚｈｏｕ．ＰａｔｉｅｎｔｓｗｉｔｈＨＢＶＤＮＡｎｅｇａｔｉｖｅｂｅｆｏｒｅＨＡＡＲＴａｒｅｌｉｋｅｌｙｔｏｄｅｖｅｌｏｐｒｅｓｉｓｔａｎｃｅｅａｒｌｙｄｕｒｉｎｇｔｈｅｒａｐｙ．【Ｋｅｙｗｏｒｄｓ】ＡＩＤＳ；ＨｅｐａｔｉｔｉｓＢ，Ｃｈｒｏｎｉｃ；Ｃｏ—ｉｎｆｅｃｔｉｏｎ；Ｌａｍｉｖｕｄｉｎｅ；Ｒｅｓｉｓｔａｎｃｅｍｕｔａｔｉｏｎｓ万方数据主堡塞墅塑堕压疸垂堂墨查！！！！生！！旦箍！！鲞箜！塑鱼！ｉ！竺！！垦！Ｐ垦！！！！！翌！：Ｑ！！！！竺！！！！：！！！：！！！型！：！人类免疫缺陷病毒（ＨＩＶ）和乙型肝炎病毒（ＨＢＶ）有相似的传播途径，两者合并感染相当常见。我国ＨＩＶ患者中，ＨＢｓＡｇ阳性率为１４．６％…。特殊人群中，合并感染率更高¨。。因此，ＨＩＶ／ＨＢＶ合并感染患者的治疗和耐药问题不容忽视。拉米夫定（１ａｍｉｖｕｄｉｎｅ，３ＴＣ）是我国艾滋病诊疗常规中推荐的一线抗病毒治疗药物。３ＴＣ不但可以抑制ＨＩＶ逆转录酶，也能抑制ＨＢＶＤＮＡ聚合酶。３ＴＣ治疗ＨＩＶ的用量为３００ｍｇ／ｄ，治疗ＨＢＶ单一感染用量为１００ｍｇ／ｄ。３ＴＣ治疗ＨＢＶ的耐受性良好，但随用药时间延长，因ＨＢＶ的变异导致的耐药逐渐增加。本研究以长期接受含３ＴＣ（３００ｍｇ／ｄ）的抗病毒方案治疗艾滋病（ＡＩＤＳ）／慢性乙型肝炎（ＣＨＢ）合并感染患者为对象，检测患者治疗前和治疗后不同时间ＨＢＶＤＮＡ的含量，了解３ＴＣ的耐药情况，为临床医师合理用药提供参考依据。１材料与方法１．１研究对象收集广州市第八人民医院２００５年至２０１０年门诊或住院随访的ＨＩＶ患者的资料。研究对象入选标准为：①经ＷｅｓｔｅｒｎＢｌｏｔ确诊ＨＩＶ抗体阳性（广州市疾病预防控制中心）；②ＨＢｓＡｇ阳性超过６个月；③ＨＡＡＲＴ方案中含有３ＴＣ３００ｍｇ／ｄ，使用６个月以上；④ＨＡＡＲＴ前或随访过程中未使用其他抗ＨＢＶ的药物；⑤有血清标本保留。排除标准：合并其他肝炎病毒感染。入选患者丙氨酸转移酶（ＡＬＴ）的检测上限为４０Ｕ／Ｌ。研究通过广州市第八人民医院伦理委员会审查。１．２方法１．２．１检测ＨＢＶＤＮＡ：检测患者抗病毒治疗前和治疗满１２个月、２４个月、３６个月和４８个月和６０个月的ＨＢＶＤＮＡ水平，检测试剂购自中山大学达安基因股份有限公司，ＨＢＶＤＮＡ检测下限为５００拷贝／ｍｌ。１．２．２提取ＨＢＶＤＮＡ：对ＨＢＶＤＮＡ阳性的标本，使用Ｑｉａｇｅｎ血清ＤＮＡ提取试剂盒（德国Ｑｉａｇｅｎ公司）按说明书步骤提取ＨＢＶＤＮＡ。１．２．３巢式ＰＣＲ扩增ＨＢＶＲＴ区：设计ＰＣＲ引物，引物扩增范围为ｎｔ４５一ｎｔ１２９１。设计的引物送英潍捷基（上海）贸易有限公司合成。第一轮扩增范围是ｎｔ４５－ｎｔ１２９１，引物为５’－ＧＣＣＴＲＴＡ，ＩｖＩ’ＴＴＣＣＴＧＣＴＧＧＴＧＧＣＴＣＣＡＧ－３’（ｎｔ４５－７２）和５’－ＴＣＣＡＧＡＣＣＫＧＣＴＧＣＧＡＧＣＡＡＡＡＣ．３’ｆｎｔ１２９１．万方数据１３１３）。第二轮扩增范围为ｎｔ５０一ｎｔ１２６４，引物为５’．ＴＡＴＴＴＴＣＣＴＧＣＴＧＧＴＧＧＣＴＣＣＡＧＴＴＣ．３’（ｎｔ５０－７５）和５’一ＧＴＴＣＣＧＣＡＧＴＡＴＧＧＡＴＣＧＧＣＡＧＡＧＧ．３’（ｎｔ１２５５．１２７９）。ＰＣＲ反应条件为：预变性９４ｏＣ×３ｍｉｎ，变性９４℃、３０Ｓ，退火５５℃、３０Ｓ，延伸７２℃、７０Ｓ，均为３０个循环；后延伸７２℃、１０ｍｉｎ。ＰＣＲ产物电泳，有目的条带的产物送英潍捷基（上海）公司测序。１．２．４确定ＨＢＶ基因型：使用Ｃｈｒｏｍａｓ和Ｃｏｎｔｉｇ软件对测序结果进行序列拼接。从基因库中选择ＨＢＶ基因型的标准株（Ａ．Ｈ），构建进化树，根据进化树中的遗传距离分出ＨＢＶ基因型。１．２．５耐药分析：使用ＢｉｏＥｄｉｔ软件进行序列处理，分析ＡＩＤＳ／ＣＨＢ合并感染患者抗病毒治疗前和各随访点ＨＢＶ变异情况。１．３统计学方法数据采用ＳＰＳＳｌ６．０软件包处理。计量资料用中位数（四分位间距）［Ｍ（ＩＱＲ）］表示，计数资料以例（％）表示。正态分布计量资料的比较采用ｔ检验，非正态分布计量资料的比较采用非参检验，计数资料的比较采用卡方检验，Ｐ≤０．０５为差异有统计学意义。２结果２．１患者一般资料符合人选标准的患者有１８５例，其中男性１２０例（６４．９％）、女性６５例（３５．１％），年龄中位数为３８岁（ＩＱＲ，３３－４８岁）。ＨＩＶ感染的主要途径为异性性传播，有１５０例（８１．１％）。ＨＢｅＡｇ阳性患者７１例（３８．４％）。ＡＬＴ中位数为３１Ｕ／Ｌ（ＩＱＲ，２１—５０Ｕ／Ｌ），ＡＳＴ中位数为３８Ｕ／Ｌ（ＩＱＲ，２７－５８Ｕ／Ｌ），抗病毒治疗前ＨＢＶＤＮＡ阳性患者１１５例（６２．２％），ＨＢＶＤＮＡ中位数为６．７６ｌｏｇ，。拷贝／ｍｌ（ＩＱＲ，５．０５—７．７５ｌｏｇ。。拷贝／ｍ１）。ＨＢＶ基因Ｂ型９２例，Ｃ型３２例。ＣＤ４＋淋巴细胞计数中位数为４５ｃｅｌｌｓ／ｍｍ３（ＩＱＲ，１２—１２４ｅｅｌｌｓ／ｍｍ３）。３ＴＣ使用时间中位数为２７个月（ＩＱＲ，１７个月＿４１个月）。２．２拉米夫定耐药情况２．２．１拉米夫定耐药率：１８５例患者治疗前均未发现３ＴＣ耐药。治疗过程中，出现３ＴＣ耐药的有２９例。其中７例患者在两个随访点检出耐药，即有３６份标本检出耐药。有患者在检出ＨＢＶＤＮＡ阳性时，并未发现ＨＢＶ的耐药变异（见图１）。２９例耐药患者中９例患者治疗前ＨＢＶＤＮＡ阴性，其中３例是治疗１２个月时出现耐药、３例是治史堡塞墅塑堕盎堑垂堂盘查！！！！生！！旦笙！！鲞筮！塑垦！！！！苎！！！Ｅ！！虫！塑！！Ｑ！！！生！！！！！！∑丛！！！堕！！：１表１Ｔａｂ．１Ｃｏｍｐａｒｉｓｏｎｏｆｃｌｉｎｉｃａｌｆｅａｔｕｒｅｓ４７５３ＴＣ耐药患者与非耐药患者临床特征的比较ｉｎｐａｔｉｅｎｔｓｂｅｔｗｅｅｎ３ＴＣｒｅｓｉｓｔａｎｃｅｍｕｔａｔｉｏｎｓａｎｄｗｉｔｈｏｕｔ３ＴＣｒｅｓｉｓｔａｎｃｅｍｕｔａｔｉｏｎｓ注：ＡＬＴ为丙氨酸氨基转移酶Ｎｏｔｅ：ＡＬＴｉＳａｌａｎｉｎｅａｍｉｎｏｔｒａｎｓｆｅｒａｓｅ疗２４个月时出现耐药、２例是治疗３６个月时出现耐药、１例是治疗４８个月时出现耐药。３ＴＣ使用时间与ＨＢＶＤＮＡ阳性率和３ＴＣ耐药率的关系见图ｌ。性的比例更高（６５．５％比３３．３％，Ｐ＝０．００１），基线ＨＢＶＤＮＡ水平更高（７．４９ｌｏｇ．。拷贝／ｍｌ比６．５９ｌｏｇ。拷贝／ｍｌ，Ｐ＝０．０１７），使用３ＴＣ时间明显延长（４０个月比２６．５个月，Ｐ＜０．００１），ＨＢＶ基因Ｂ型的比例较ｃ型高（９３．１％比６８．４％，Ｐ＝０．００８）。两组在年龄、性别、基线ＡＬＴ水平、治疗前ＨＢＶＤＮＡ阳性比例和基线ＣＤ４＋水平方面无统计学差异（见表１）。２．２．３拉米夫定耐药模式：３６份耐药标本，耐药模式有四种：ｒｔＭ２０４Ｉ（九＝７），ｒｔＬｌ８０Ｍ（凡＝２），囤Ｏ１２殂ｏｆ３ＴＣ１４２弘∞∞ｒｔＬｌ８０Ｍ＋ｒｔＭ２０４Ｖ／ｌ（ｎ＝２３）和ｒｔＬ８０Ｖ＋３ＴＣ使用时间（月，Ｔｉｍｅｔｈｅｒａｐｙ（ｍｏｎｔｈ５１１ｎ２ｒｔＭ２０４Ｉ（凡＝４）。宴考人数（ｎ）１８５Ｐ甜ｉｅｖ，ｔｓ（ｎ】ＨＢＶ１６１∞２５３讨论３ＴＣ是第一个用于抗ＨＢＶ治疗的口服核苷ＤＮＡ阳雌捌数（ｎ）１１５ｐｏｓｉｔｉｖｅ（ｎ）６６４ＨＢＶＤＮＡ３Ｔｃｉ对药数（ｎ）ｏ３ＴＣｒｅｓｉｓｔａｎｃｅ３ｍｕｔａｔｉｏｎｓ（ｎ（酸）类似物（ＮＡｓ），不仅有强大的抑制ＨＢＶ复制的作用，亦能显著延缓肝病进展和减少肝癌的发图Ｉ３ＴＣ使用时间与ＨＢＶＤＮＡ阳性率和３Ｔｃ耐药率的关系Ｆｉｇ．１ｔｈｅｒａｔｅ生¨。。３ＴＣ治疗ＨＢＶ的耐药率随使用时间的延长而增加。Ｇｕ等４１研究了５０例使用３ＴＣ３００ｍｇ／ｄＲｅｌａｔｉｏｎｓｈｉｌ）ｂｅｔｗｅｅｎｔｈｅｔｉｍｅｏｆ３ＴＣｔｈｅｒａｐｙａｎｄｏｆＨＢＶＤＮＡｐｏｓｉｔｉｖｅａｎｄ３ＴＣｒｅｓｉｓｔａｎｃｅｍｕｔａｔｉｏｎｓ治疗的ＨＩＶ／ＨＢＶ合并感染患者，９６周后，１０例２．２．２拉米夫定耐药相关因素：比较耐药患者和无（２０％）患者可以检测到ＨＢＶＤＮＡ的复制，其中８例出现３ＴＣ的耐药突变。本研究中，３ＴＣ耐药率不高，可能与以下因素有关：首先，可能与ＨＢＶ基因型有关，本研究中，ＨＢＶ基因型是Ｂ型和ｃ型，ｌａｃｏｍｉ耐药患者基线ＨＢＶＤＮＡ等情况，两者在ＨＢｅＡｇ阳性比例、基线ＨＢＶＤＮＡ水平、３ＴＣ使用时间和ＨＢＶ基因型方面存在统计学差异。耐药患者ＨＢｅＡｇ阳万方数据４７６主堡塞堕塑堕压丛垂堂苤查！！！！至！！旦笙！！鲞筮！塑蔓！！！！堕！垦！￡鱼些∑！！！！！Ｑ！！！！！！垫！！！∑！！：！！！盟！：！等＂Ｊ认为ＨＢＶ基因Ａ型和ＨＩＶ感染是ＨＢＶ发生ｒｔＭ２０４Ｖ的危险因素。其次，还可能与ＨＢｅＡｇ状态有关。本研究中的合并感染患者，一半以上（６１．１％）为ＨＢｅＡｇ阴性患者。Ｗｏｎｇｐｒａｓｉｔ等∞’研究显示，ＨＢｅＡｇ阴性是３ＴＣ耐药的一个保护因素。最后，可能与研究入选标准不同有关，前面提及的研究，入选病例均为治疗前ＨＢＶＤＮＡ阳性患者，而本研究观察的是接受ＨＡＡＲＴ的患者，不论其抗病毒治疗前ＨＢＶＤＮＡ水平如何，均为３ＴＣ耐药的观察对象，不少患者在治疗前的ＨＢＶＤＮＡ是阴性的。本研究显示，出现３ＴＣ耐药的患者中，有９例在抗病毒治疗前ＨＢＶＤＮＡ是阴性的，在治疗后也出现ＨＢＶ位点的变异。其中有３例是治疗１２个月时检出耐药。这就提示，即使是抗病毒治疗前ＨＢＶＤＮＡ阴性的病例，在治疗过程中，仍有可能较早出现３ＴＣ的耐药。这与Ｋｉｍ等门Ｊ的研究结果不一致，在Ｋｉｍ等的研究中，基线ＨＢＶＤＮＡ水平低的ＨＩＶ／ＨＢＶ合并感染患者，并未观察到３ＴＣ的耐药。本研究结果说明对ＨＩＶ／ＨＢＶ合并感染患者，不论抗病毒治疗前ＨＢＶＤＮＡ水平如何，均应加强耐药监测，以防耐药株的传播。本研究中，也有部分患者检出病毒复制，但无发现ＨＢＶ耐药变异位点。这可能与患者治疗依从性有关，也可能是其他的原因。Ｈｏｎｇｔｈａｎａｋｏｒｎ等¨Ｊ研究了１４８例接受ＮＡｓ治疗的ＣＨＢ患者，有１０例患者出现病毒学突破时，未检出耐药突变，继续治疗，也未检出耐药突变。因此作者认为，在ＮＡｓ治疗过程中，病毒学突破是常见的临床表现，但并不是所有的病毒学突破都由病毒耐药突变引起。综上所述，本地区ＡＩＤＳ／ＣＨＢ合并感染患者对３ＴＣ耐药率低。治疗前ＨＢＶＤＮＡ阴性患者亦可较早出现耐药。本研究尚存在不足，如对患者ＨＢＶＤＮＡ的检测频率不够，因此不能更精确发现患者最万方数据早出现耐药的时间和耐药的变化规律；治疗满４８个月和６０个月的病例数较少。４参考文献ＷａｎｇＨＬ，ＬｉＹＪ，ＺｈａｎｇＣＤ，ｅｔａＩ．１ｎｌｍｕｎｏｌｏｇｉｃａｌａｎｄｖｉｒｏｌｏｇｉｃａｌｒｅｓｐｏｎｓｅｓｔｏｅＡＲＴｉｎＨＩＶ／ＨＢＶＣＯ－ｉｎｆｅｃｔｅｄｐａｔｉｅｎｔｓｆｒｏｍａｍｕｈｉｃｅｎｔｅｒｃｏｈｏｒｔ［Ｊ］．ＡＩＤＳ。２０１２，２６（１４）：１７５５－１７６３．ｄｏｉ：１０．１０９７／ＱＡＤ．０ｂｏｌ３ｅ３２８３５５ｔｅｄ２．［２］熊素平，陈凯．刘娜，等．天津某区特殊人群ＨＩＶ感染者合并ＨＢＶ、ＨＣＶ、ＨＧＶ、ＴＢ感染的调查分析［Ｊ］．中华实验和临床病毒学杂志，２０１５，２９（１）：４７－４９．ｄｏｉ：１０．３７６０／ｅｍａ．Ｊ．ｉｓｓｎ．１００３－９２７９２０１５．０ｌ０１６．［３］ＬｉａｗＹＦ，ＳｕｎｇＪＪ，ＣｈｏｗＷＣ，ｅｔａ１．ＬａｍｉｖｕｄｉｎｅｆｏｒｐａｔｉｅｎｔｓｗｉｔｈｃｈｒｏｎｉｃｈｅｐａｔｉｔｉｓＢａｎｄａｄｖａｎｃｅｄｌｉｖｅｒｄｉｓｅａｓｅ［Ｊ］．ＮＥｎｇｌＪＭｅｄ，２００４，３５１（１５）：１５２１－１５３１．ｄｏｉ：１０．１０５６／ＮＥＪＭｏａ０３３３６４．［４］ＧｕＬ．ＨａｎＹ，ＬｉＹ，ｅｔａ１．Ｅｍｅｒｇｅｎｃｅｏｆｌａｍｉｖｕｄｉｎｅ—ｒｅｓｉｓｔａｎｔＨＢＶｄｕｒｉｎｇａｎｔｉｒｅｔｒｏｖｉｒａｌｔｈｅｒａｐｙｉｎｃｌｕｄｉｎｇｌａｍｉｖｕｄｉｎｅｆｏｒｐａｔｉｅｎｔｓｃｏｉｎｆｅｅｔｅｄｗｉｔｈＨＩＶａｎｄＨＢＶｉｎＣｈｉｎａ［ｊ］．ＰＬｏＳＯｎｅ，２０１５，１０（８）：ｅ０１３４５３９ｄｏｉ：１０．１３７１／ｊｏｕｒｎａｌ．ｐｏｎｅ．０１３４５３９．［５］１ａｃｏｍｉＦ，ＶｉｎｃｅｎｔｉＤ，ＶａｉｒｏＦ，ｅｔａ１．ＥｆｆｅｃｔｏｆＨＩＶｃｏ－ｉｎｆｅｃｔｉｏｎｏｎｎｌｕｔａｔｉｏｎｐａｔｔｅｒｎｓｏｆＨＢＶｉｎｐａｔｉｅｎｔｓｗｉｔｈｌａｍｉ、。ｕｄｉｎｅ—ｒｅｓｉｓｔａｎｔｅｈｒｏｎｉｅｈｅｐａｔｉｔｉｓＢ［Ｊ］，ＪＭｅｄＶｉｒｏｌ，２００９，８１（７）：１１５１一ｌ１５６．ｄｏｉ：１０．１００２／ｉｍｖ．２１５０５．［６］ＷｏｎｇｐｒａｓｉｔＰ，ＭａｎｏｓｕｔｈｉＷ，ＫｉｅｒｔｉｂｕｒａｎａｋｕｌＳ，ｅｔａ１．ＨｅｐａｔｉｔｉｓＢＶｉｒｕｓＤｒｕｇＲｅｓｉｓｔａｎｃｅｉｎＨＩＶ一１—・ＩｎｆｅｃｔｅｄＰａｔｉｅｎｔｓＴａｋｉｎｇＬａｍｉｖｕｄｉｎｅ—ＣｏｎｔａｉｎｉｎｇＡｎｔｉｒｅｔｒｏｖｉｒａｌＴｈｅｒａｐｙ［Ｊ］．ＡＩＤＳＰａｔｉｅｎｔＣａｒｅａｎｄＳＴＤｓ，２０１０，２４（４）：２０５—２０９．ｄｏｉ：１０．１０８９／ａｐｃ．２００９．０３２２．［７］ＫｉｍＨＮ，ＳｃｏｔｔＪ，ＣｅｎｔＡ，ｅｔａ１．ＨＢＶｌａｍｉｖｕｄｉｎｅｒｅｓｉｓｔａｎｃｅａｍｏｎｇｈｅｐａｔｉｔｉｓＢａｎｄＨＩＶｃｏｉｎｆｅｃｔｅｄｐａｔｉｅｎｔｓｓｔａｒｔｉｎｇｔａｍｉｖｕｄｉｎｅ，ｓｔａｖｕｄｉａｅａｎｄｎｅｖｉｒａｐｉｎｅｉｎＫｅｎｙａ［Ｊ］．ＪＶｉｒａｌＨｅｐａｔ，２０１１．１８（１０）：ｅ４４７一ｅ４５２．ｄｏｉ：１０．１１１１／ｊ．１３６５－２８９３．２０１１．０】４６６．Ｘ．［８］ＨｏｎｇｔｈａｎａｋｏｒｎＣ，ＣｈｏｔｉｙａｐｕｔｔａＷ，ＯｂｅｒｈｅｌｍａｎＫ，ｅｔａ１．Ｖｉｒｏｌｏｇｉｃａｌｂｒｅａｋｔｈｒｏｕｇｈａｎｄｒｅｓｉｓｔａｎｃｅｉｎｐａｔｉｅｎｔｓｗｉｔｈｃｈｒｏｎｉｃ：ｈｅｐａｔｉｔｉｓＢｒｅｃｅｉｖｉｎｇｎｕｃｌｅｏｓ（ｔ）ｉｄｅａｎａｌｏｇｕｅｓｉｎｃｌｉｎｉｃａｌｐｒａｃｔｉｃｅ［Ｊ］．Ｈｅｐａｔｏｌｏｇｙ，２０１１，５３（６）：１８５４－１８６３．：１０．１００２／ｈｅｐ２４３１８．（收稿日期：２０１５－０４旬６）
