第第1996年7月5卷3期大理医学院学报JOLIRNAvol5No37总第16期LOFDALIMEDICALCOLLEGE总第16期1996抗癌新药紫杉醇的构效关系及药理和临床研究刘光明(化学教研室朱旭祥大理`671000)摘要对国内外关于萦衫醉及其类似物的化学结构构效关来药理作用。、、和临床应用等方面所做的工作进行了较来统的论述关键词萦衫醉;杭种瘤;药理至1992年美国FDA批准把紫杉醇用于治疗卵巢癌为止,抗癌新药紫杉醇(TAx0L)及其类似物的研究前后长达30年之久。在这期间里,先后共筛选了114045种植物提取物及16196种动物提取物,才发现紫杉醇是一种既能促进微管蛋白聚合又能稳定微管不致解聚且对多种癌症有效的新型广谱抗癌药川。紫杉醇与诸多抗癌药比较,有其独特的作用机理川,引起人们广泛的兴趣,对其进行了大量的研究工作。现就其在构效关系、药理作用和临床应用等方面的研究工作分述如下:l紫衫烷类化合物的主要结构类型现已从红豆杉属里的不同种中分离到百余个化合物,其中约有60%属于紫杉烷类二菇和生物碱,且大多具有三环二菇的基本骨架(见A),只有少数化合物形成四环三菇。veoselein等根据C。和eZ。位的不同结构,把这类化合物分成四组,即A,组:C;一C:。位有环外双键的紫杉烷类化合物(见Aa、Ab、Ae);A:组:C;一eZ。位有环氧乙烷环的紫杉烷类化合物(见Ad);A。组;c;、C。和2C。位有环氧丙烷环的紫杉烷类化合l浙江省医科院作者:男,42岁孟叹教授物(见Ae);A。组只有一个化合物taxnie(见Af)。A;一A。组骨架结构如图2。由于取代基种类和构型的不同变化与组合,上述四组母核结构可衍生出为数众多的紫杉烷类化合物,同时也决定了各衍生物有无活性及其活性的强弱。2紫衫醇的化学结构与抗癌活性的关来为寻找新的抗癌药或探索用化学方法合成与紫杉醇生理活性相类似的化合物,有必要深入研究紫杉醇及其衍生物的构效关系,这里就文献〔,一’]等作一概述。紫杉醇的结构如图l:OACO_H5C6火HN|芳3、、2/艾一沙图l:紫杉醇的结构在这一结构中,①c,3位的侧链对保护细胞微管不解体是十分重要的失去这一47总第期大理医学院学报年第卷第期6侧链,其活性将降低1000倍以上。②主环中的C:位轻基被乙酞化后仍能保留原有的抗微管解聚活性,但用较大的酞化基团,则其活性也会受影响。③c,。位上去乙酞基,则会降低紫杉醇的细胞毒性,但若lC。位上的轻基与极性较强的基团结合,如形成木糖贰或戊二酸单酞等,其活性仍然不受影响。④c;、cs氧杂丁D环对紫杉醇的活性至关重要,在所分离到的一些紫杉烷类化合物中,就因缺乏这个D环结构或外因条件使其被破坏而使其活性极弱或消失。⑤紫杉烷的〔6,8,6〕三环骄合骨架对活性也很重要,这三个环中任何一个环的碳原子数有增减,可能会使促进微管聚合的作用降低,细胞毒性则几乎完全消失。⑥lc:位侧链苯丙酸醋中C一2`上的轻基若被乙酞化,则只能保持其细胞毒活性,对紫杉醇抑制微管解体作用却受到了很大影响,故c一21上的轻基最好是游离经基。⑦c一3`苯基取代对活性也很必要,若将其换成甲基,活性会大为降低。⑧c一3`上的苯甲酞胺基若换成疏水性的基团,如t一Buo,则活性与紫杉醇相当,这说明侧链末端取代基的改变基本上不影响其活性。以上八方面是紫杉醇具有良好活性的关键因素,在半合成、全合成和结构改造中务必全面考虑。3紫杉醇的抗种瘤作用及临来研究从不同种的红豆杉植物中分离到的各个紫杉烷类化合物,只有部分有不同程度的抗癌活性。就目前所知,紫杉醇的活性为最强,故其药理研究的重点主要放在紫杉醇上。多方面的药理研究〔卜吕〕表明紫杉醇对KB细胞和L土2:。集落形成的抑制强度超过长春新碱和秋水仙碱。对P153,,P3:,白血病细胞和BALM,KS。:HeLa,B,。及人卵巢癌细胞均显示出明显的生长抑制作用。对BI。黑色素瘤和Mx一1乳腺癌的活性很强。对Lx一l肺癌,cx一l结肠癌,移植性肿瘤,Lewis肺癌和肉瘤1508均有活性。另外还发现,将结肠癌、乳腺癌、舌癌、支气管癌、子宫内膜腺癌、恶性胶质细胞癌等患者的癌细胞移植到无胸腺的裸鼠内,紫杉醇对其治疗结果也显示出明显的疗效。近期的动物实验结果表明,紫杉醇可预防囊肿的形成,并可防止患有多囊肾的小鼠因尿毒症死亡。同时还发现紫杉醉可调节体内免疫功能,促使释放TNF一aLI一1,Ll一2LI一6IFN一a,IPN一日,从而对癌细胞起抑制或杀伤作用。紫杉醇的抗肿瘤作用机制图证明它属有丝抑制剂或纺锤体毒s(Pindieposion),能诱导和促进微管的装配(micro-tubuleasemb一y)。正常的微管呈中空长圆柱体,由13根原丝组成,呈螺旋状排列。经紫杉醇作用后的微管其形态发生改变,形成很多短微管束,不与染色体连接,在细胞有丝时不能形成纺锤体,因而干扰了细胞周期后的G一2有丝而达到了抑制癌细胞复制的目的。紫杉醇的临床〔卜“〕研究已进行了十余年,取得了显著的成效,l期临床研究自1983年至1986年,I期临床研究自1987年至1990年,1990年后转入I期临床研究。1992年21月美国FDA批准紫杉醇用于治疗晚期卵巢癌。在I期临床研究中,有140例肿瘤患者接受临床试验,该期研究测定了药物动力学的有关参数,确定了紫杉醇的剂量选择在200一250mg/m,为宜。同时观察到该药对部分患者有如下副作用:①会出现尊麻疹、药物性皮疹、呼吸窘迫和低血压等;②有粒细胞缺乏症和血小板减少症;③有手足麻木或感觉过敏和突发性疼痛、肌挛缩、躁反射减退、偶见痉挛6总第1期刘光明等抗癌新药紫杉醇的构效关系及药理和临床研究第5卷发生;④有恶心、呕吐、腹泻、口腔炎、吞咽困难和胃炎等;脱发;⑥偶见房室传导阻滞和心动过缓症状。这些副作用出现的频度和严重程度与紫杉醇剂量呈正相关,但停药后相继缓解以至消失,其毒副作用比任何其它抗癌药都易被病人接受。在用紫杉醇治疗前14小时和7小时,先后各口服20mg地塞米松,开始滴注紫杉醇前再静注甲氰咪瓜300mg或雷尼替T50mg便可减小毒副反应。I期临床试验结果表明,紫杉醇治疗妇科肿瘤包括卵巢上皮癌和乳腺癌效果较好,有效率高达65%特别可喜的是对顺铂抗药的病例仍然有效。另外,对小细胞性和非小细胞性肺癌、前列腺癌、上消化道癌、头颈部癌和白血病也显示出良好前景。在近期的临床试验中,除了继续单纯用紫杉醇治疗肿瘤外,还采用联合方案治疗,以进行总体疗效评价。对乳腺癌采用的联合治疗方案有:①紫杉醇与人重组粒细胞集落刺激因子(hrG一SCF)联用,总有效率26肠;②紫杉醇与阿霉素(ADM)及rhG一scF联合化疗,总有效率80%;③紫杉醇与顺铂(PDO)联用,总有效率49%;④紫杉醇与环磷酞胺(rcx)及thG一SCF联用,总有效率62%。这些联合体的总有效率都比单纯用紫杉醇的总有效率56%要高。另外还有紫杉醇分别与异环磷酞胺、5一氟脉啥吮、米托蕙醒等联合方案治疗肿瘤的临床试验,现未见有结果报道。5紫杉醉对艾滋病的治疗前景asvlileM、v1[2〕把紫杉醇用来治疗与艾滋病相关的卡波济氏肉瘤。研究的病人为20名男性,平均年龄38岁(26一55岁),其中61人患有进行性、预后不良的卡波济氏肉瘤,大部分病人的免疫功能严重受损。病人每21天静脉滴注3小时以上的紫杉醇,剂量为135mg/m’。结果表明紫杉醇对治疗患有与Hlv相关的卡波济氏肉瘤的有效率为65%,此病例虽不多,但我们可由此看到用紫杉醇治疗艾滋病的一线曙光。结语目前国内外对紫杉醇的诸方面研究都已取得可喜的成就,有的方面已趋于完善和成熟,使癌症的冶疗前进了一大步。但由于紫杉醇天然资源短缺,解决其来源的非天然途径距投入市场还需一定时日,使得这一重要药物的研究与开发受到制约。我国虽有丰富的红豆杉资源优势,但其研究水平落后于国外。我们应加速对紫杉醇诸方面的深入研究,力争在2~3年内赶上国外水平,使目前这种紫杉醇原料大量廉价外流,而我国人民又使用高价进口的紫杉醇制剂这一不合理现象得到根本改变。参考文献KohlerDRGoldsPielBRPaeliatxel(taxol)pharmaeotherapy一994,l(l):3~34Horwi比,Susan,BandMcehansimofaetionofatxolTrel、dsPharmacolSci]99213(4):134~136Kin罗tonDGl,SamaranayakeG,IveyCATheehem招tryofatxolaeliniea】lyusefulanticanecra-sentJNatPrdo199053(l):ISwindellCSKraUssNEHorwitZSB,etalBi-olosiacllyatCjveta“01anlaogueswithdeletedA一ringsideehainsuebtituentsandvar边bleC一2ocnfigrationsJMdeChern1991,34(3),1176~1】79Gueritte一VoegeleinFraneosieGuenardetlaRiaationshi哪ebtweenthestrutcureoftaxolanalosgandtheirantimitotieatCievityJMedChem1991,34(3):992一998RowlnskyEKWr堪htMMonasrratBetiaCljn-icalPharmaeolosyandmetaoblismofTaxol(单cli-ta入el)^nn一oneol19945SuPP16`7~16总第1期7m8Ko】h大理医学院学报erra,199石年第5卷第trotr,3期Go]dsP沁IBR,Pa:e五以a。l(atRl)xo,Phar-Ddoxorubicinyr一refraCtroryormiotxall,nne一re-oac。山.Py]a994,]4(l)a3一3月rfracocatorbrsact姗“n:aP加哪on/班认1r96u腼cJGxe践Ar们、.伪10盯nd油m,kindi仍suof一hou扔f贻io1629JC石noc199412(8)阵:liatlnnn坦orcma比er199428(5Ppl)111621~15~an18AYl,江泽飞萦衫醉在乳癌治卉中的应用国外医学钟瘩学分册9CbogKnuKneCUckanJ,etlanPh理inlsstudy]995au22,(2):99~101Trfatnxomr加roedPjroaxr:rtonetgeaCooe。FV卜l2SaJv习e.VM、9以洲,,Lielzt司J功u血JM,eatl”entof-no一,maovaell一倪1lnugpCanec丁1飞etsE滋setrnV一IaKaIX阳i9asroc:mawiht阳elltaXeranOoc10忆yGInotrouR.,d[S倪:Comm招〕]e1月卫leet1995346(66)26一281996一06一10;JN10UCa门rec199385(5)388~a394Uat(收稿1996一03一11l功修稿)w幻mj五B心rsSLWittSeREetlPaeex〔贵任编辑蒋康〕、、、“气O一20`一O一AdAf图2:紫杉烷类化合物的基本骨架StudiesonANewAntieareinogen一PLiuaeliatxel伽ala介g爪i刀9etalsThiPateprrevieewssytseematiacnllyhtieraeeehemicalostrueture,theretionsiPbheetwetentheehemi-alca就rueruneandthantiacenian8OdAetionfPaPCliatxel,istPharmaeolo甲effceandisteliniaelPPliacKtioetsoudideatehomxaboadreyw川5Pali协el;ntciainogen;harmaeology50
