IgE在过敏性哮喘中的作用及抗IgE治疗

+E在过敏性哮喘中的作用及抗IgE治疗

赵鑫玉吴晓梅

多数哮喘患儿体内出现一类过敏性物质，其中过敏 源特异性IgE的存在可用于预测哮喘的进展[5]，且 在不同年龄阶段和种族中这种过敏反应与哮喘的严 重程度相关[6-7]。6岁前起病的成年哮喘患者中有 86C存在变应性致敏作用，22岁到40岁的年轻患 者中则有49C存在变应性致敏作用[8]。哮喘严重 性[9]、哮喘控制不佳[10]和反复加重[11]均与高浓度 的血清IgE相关联。反复入院和肺功能恶化也与高 浓度的血清总IgE有关。对IgE介导的重症持续性 过敏性哮喘的研究证实，针对IgE途径的治疗更有 于对哮喘的 [12]。

+E在过敏性哮喘中的作用

支气管哮喘的介绍

支气管哮喘是呼吸系统常见疾病之一，目前我

国约有2000万哮喘患者[1]，近年来其患病率及发病 率逐年上升，并带来巨大的经济负担[2]。支气管哮 喘的定义为反复发作的咳嗽、喘息、胸闷等呼吸系统 疾病症状发作史且随着时间而变化，而伴有可逆性 的气流受限的疾病[3]。大多数哮喘是在吸入致敏 原后发生敏化作用，由免疫球蛋白E (IgE)介导的变 态反应。IgE是免疫球蛋白的一种，可以和特异性 抗原相结合，从而在机体针对外来病原体时发挥免 疫作用。过敏性哮喘的急性发作期和缓解期都与循 环血中总IgE和特异性IgE的升高明显有关，因此

IgE已成为过敏性哮喘的治疗中最具临床价值的指

近几十年来，对过敏性哮喘免疫机制的理解已 有显著提高。现普遍认为有两个定义明确的阶段 (致敏阶段和再次暴露阶段）连续发生。其中再次 暴露阶段又分为早期和晚期反应。晚期过敏性哮喘 患者气道内炎症的持续存在可能导致哮喘的频繁发 作及气道的不可逆性损伤。

一、致敏阶段

免疫反应起始于致敏阶段，该阶段在患者首次 暴露于过敏原时发生，在此期间患者不会出现任何 临床症状。呼吸道中的树突状细胞是主要的变应原 呈递细胞，它可与过敏原相结合，将其转运至邻近淋

巴结，随后通过主要组织相容性复合物II相关肽将过敏原递至初始CD4+T细胞，这些T细胞被激活并

标[4]。本文主要讨论IgE介导的病理生理过程和炎 症机制在过敏性哮喘各阶段中的核心作用。

+E与过敏性哮喘

过敏性哮喘患者暴露于环境中对其敏感的一种 特定过敏原后，可表现出哮喘的典型症状，如咳嗽、 胸闷、气短、呼吸困难等，并可于后期加重。部分患 者的症状可随时间呈持续性发作。已有研究表明，

doi： 10. 3969/j. issn. 1009 - 6663.2018. 07.044

作者单位*150000黑龙江哈尔滨，哈尔滨医科大学附属第二医院 通信作者:吴晓梅，E-mail:wuxiaomeihx@163. com

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[收稿日期 *2017-10-18]

1326临床肺科杂志2018年7月第23卷第7期

分化成变应原特异性辅助性2型T细胞(+2细胞） (白细胞介素IL-4参与部分该过程），这些变应原特 异性Th2细胞共同激活并同种型转换B细胞，使其 生成高浓度的变应原特异性IgE抗体。IgE释放入 血后，其Cs3区与效应细胞（肥大细胞和嗜碱性粒 细胞）和其它与哮喘病生相关的细胞（如:树突状细 胞、单核细胞和平滑肌细胞）表面的CD23和高亲和 力IgE受体相结合。

在此阶段机体会产生大量变应原特异性记忆 Th2细胞和B细胞，它们将在随后的阶段中发挥重 张、气道黏液分泌等。这些病理生理反应可引起人 体产生鼻噻、喘息、喷嚏、咳嗽、结膜炎、流涕、胸闷、 气短、呼吸困难等过敏性相关症状。

2.

明显的早期反应后，可形成延迟的、较持久的影

响[16]。约50C的成年过敏性哮喘患者在接触变应 原后可出现晚期反应。晚期反应发生于变应原特异 性记忆+2细胞激活之后，变应原特异性记忆+2

( 树突

和 B

) 而

激活，而抗原提呈细胞的作用部分依赖于IgE促进 晚期：晚期阶段的反应一般发生于临床表

要作用。并且，致敏阶段的发生也与非造血免疫，如 上皮细胞的参与，密不可分。既往观点认为，支气管 上皮细胞仅仅是作为保护机体内部环境免受外部侵 入的一道物理屏障。而现在我们已发现，上皮细胞 可对外界刺激（过敏源、病毒、蛋白酶）产生一系列 反应，引发+2促进的细胞因子的产生（如胸腺基 质淋巴细胞生成素、IL-25、IL-33[13])。这些细胞因 子可以激活树突状细胞，通过上述反应产生大量的 IgE。其它细胞，如嗜碱性粒细胞、自然杀伤T细胞 或2型固有淋巴细胞也在致敏阶段中发挥重要的作 用，它们可分泌不同的细胞因子（如IL-4)并加强 +2反应。

B细胞有变应原呈递作用，引发Th2细胞分化

并产生特异性IgE抗体。记忆B细胞分化成两类浆 细胞，一类寿命较短，另一类存在于骨髓中，寿命较

长且具有变应原特异性。诊断指定患者所用的IgE 类型中可包括特异性低亲和力的IgE，其同样可以 引发致敏过程[14]。一项使用免疫球蛋白重链重组 排序的高通量DNA测序来识别含有表达IgE分子 的B细胞克隆谱系[15]的研究表明，人类IgE主要来 源于IgG1表达的B细胞的二次同型交换。这些结 果说明，IgE来源于抗原刺激后的B细胞，而不是产 生低亲和力非突变抗体的原始B细胞。以上结果 为评估表达IgE的B细胞成员谱系提供了有力证 据，为研究人类过敏性疾病做出了巨大贡献。

二、再次暴露阶段

1.早期:机体再次接触过敏原后，致病性过敏原 与至少两个IgE分子交叉连接，并绑定至肥大细胞 或嗜碱性粒细胞的高亲和力IgE受体上，随后释放 各种不同的介质（如组胺、肝素、肿瘤坏死因子、前 列腺素、白三烯）。在此阶段，IgE介导的I型超敏 反应可以在过敏原暴露后的数分钟内发生，从而导 致机体局部组织发生变化，如支气管狭窄、血管舒

递呈过程以及肥大细胞衍生物在暴露的局部组织中 的积累。已被激活的变应原特异性Th2细胞和肥大 细胞产生不同的介质、细胞因子、趋化因子，从而驱 动炎症细胞（嗜酸性粒细胞、记忆+2细胞、中性粒 细胞、或肺实质内的嗜碱性粒细胞）的浸润和活化。

IgE 进递 程激 的 应 特 性记忆Th2细胞产生大量的细胞因子、趋化因子和黏 附因子，这些因子有助于嗜酸性粒细胞的聚集和效 应细胞的激活，激活后的效应细胞释放各种介质和 毒蛋白（嗜酸性阳离子蛋白、主要碱性蛋白、白三烯 等）。上述过程导致过敏性哮喘晚期典型的病理生 理过程一

毛细血管通透性增加、支气管水肿、支气

管痉挛、以及气道内粘液分泌过多或异常。

上述过程之后，在变应原特异性记忆+2细胞 产生的趋化因子和白介素5(IL-5)介导下，嗜酸性 粒细胞逐渐浸润至气道。Th2细胞和Th2细胞衍生 的细胞因子也有助于B细胞产生IgE、气道平滑肌 收缩和血管通透性增加、从而有利于炎症和杯状细 胞粘液分泌增多，最终导致气道高反应、气道阻塞等性哮喘的 特 。 其它参与程的细胞包括上皮细胞、产+2细胞因子的2型固 有淋巴细胞、自然杀伤细胞、以及+1或+17细胞。3. 慢性阶段:晚期反应可逐渐演变为慢性炎症反应，此过程可能是由激活变应原特异性+2细胞 和肥

的特应性 应 的

暴露所 ， 从而

导致嗜酸性粒细胞增多，产生更多的IgE。慢性阶 段不仅引起受损组织内大量先天性免疫细胞和适应 性免疫细胞的出现，还涉及到细胞外间隙的改变和 受损组织内结构细胞数量、功能和表型的变化。IgE 除了在慢性持续炎症中发挥了间接作用，在气道重 构中的影响也不可忽略，最近的一项实验研究中证 实了这一点[17]。因此，持续的慢性炎症可能导致气 道的重构、从而引起肺功能进行性减退和固定性气

临床肺科杂志2018年7月第23卷第7期1327

道阻塞。

哮喘持续状态中IgE的免疫病理生理学尽管过敏反应的发展有广泛的异质性，但是 IgE在过敏性哮喘持续状态中衔接先天性和适应性 免疫病理学起着关键作用，并参与哮喘的各个阶段。 它通过与其高亲和力和低亲和力受体相结合来发挥 其免疫调节作用。低亲和力受体在不同的细胞中组 成性表达，有助于延长过敏反应。当IgE与效应细 胞上的受体结合时，即使没有过敏原，也可以诱导受 促进的过敏反应（树突状细胞和+2淋巴细胞）；减 少白介素W和白介素-5的释放及浓度；通过减少

IgE与树突状细胞高亲和力受体的结合，上调浆细

胞样树突状细胞的干扰素表达，从而发挥附加的抗 病毒作用。综上所述，抗IgE治疗的最终结果是减 少大多数早期、晚期反应，降低过敏性哮喘患者病情 恶化的风险。因此，IgE的调节对过敏性哮喘的治 疗至关重要。

许多临床试验表明，抗IgE治疗能明显减少病 体表达、细胞因子效应及受体稳定[18]。这一过程增 加了肥大细胞的存活性并诱导接触过敏原后的促炎 细胞因子的级联反应[15]。且已有研究表明，肥大细 胞在过敏性炎症反应的起始阶段起着关键作用，具 有免疫调节特点[20]。

随着对IgE在过敏性哮喘的病理生理学中所起 关键作用的理解不断提高，针对IgE分子展开的治 疗及其相关性研究需要得到重视。

IgE阻断是否应该作为过敏性哮喘的关键性治

疗？

过敏性哮喘即是气道慢性炎症的假说为抗炎药 物（吸入性糖皮质激素）治疗提供了依据。然而将 炎症理解为疾病的结果而非原因，从而单纯应用多 效性抗炎药物治疗过敏性哮喘只能起到微小的作 用，但长期使用吸入性糖皮质激素只能缓解哮喘的

临床症状，不能根治其病因。因此，阻断IgE对机体 的影响逐渐成为临床医生的研究方向。

奥马珠单抗是一种抗IgE人源化单克隆抗体， 早在20世纪初就有对其的相关研究。它通过与游 离IgE用来与高亲和力IgE受体的位点相结合，从 而阻碍IgE与效应细胞的高亲和力IgE受体结合， 进而避免肥大细胞和嗜碱性粒细胞的活化[21]。对 轻度哮喘患者应用奥马珠单抗的初步研究表明，阻 断IgE可以减少吸入过敏原后的早期支气管收缩反 应[22]，还可以减少血液中嗜酸性粒细胞的数量[23]。

但是最近的一项研究结果表明，在一定条件下，

克隆 体的治

以

的活性，而不是中和其活性。这可能是由于细胞因 子-抗细胞因子复合物的形成所导致[24]。

阻断IgE的临床及免疫学优点是：防止IgE与 肥大细胞和嗜碱性粒细胞的高亲和力受体结合，从 而避免了与过敏原接触后的介质释放;减少嗜碱性 粒细胞和肥大细胞的存活;减少局部组织中IgE的 数量;阻断血液总IgE和淋巴结中的IgE;阻止IgE

情加重次数、住院率、就诊率、药物使用，并能显著改 善哮喘患者的症状控制并提高患者生活质量[25]。 在国外，其它针对2型细胞因子或其受体的生物制 剂已作为严重哮喘的治疗手段而获批准或正被开 发[23]。但是由于IgE在过敏性炎症阶段的核心作 用，抗IgE治疗同时会部分抑制+2细胞因子的产 生。然而目前尚无有关这些生物制剂之间的比较性 研究的报告，未来，这类报告将有助于阐明每种特定 的生物制剂治疗会对哪种哮喘的特定表型更有效。

总

结

过敏性哮喘是患者暴露于环境中的过敏原所引 起的异质性气道疾病。既往，哮喘和过敏性疾病的 定义比较广泛，临床主要通过非特异性的抗炎药物 和支气管扩张药物治疗。但随着近几年国内外对过 敏性哮喘变应原特异性及异质性表现的认识，以及 近期对哮喘临床及分子表型分型的研究，更有针对 性的治疗可能为未来哮喘的治疗方向开辟一条新的 途径。

IgE发挥的作用贯穿于过敏性哮喘病理生理的

整个过程。相关各类临床对照试验和实际研究已开 展十多年，并证实了 IgE阻断在中重度过敏性哮喘 治疗中的有效性和安全性[25]。奥马珠单抗已作为 哮喘的第五级治疗被列入我国的哮喘指南中，今年 8月诺华集团的茁乐（奥马珠单抗)正式在中国国家 食品药品监督管理总局批准上市，是目前国内上市 的治疗哮喘的唯一单克隆抗体，国内研究表示其疗 效及安全性与国外研究相仿[27 - 28]。

由于对IgE在过敏性哮喘病理生理机制中作用 的认识逐步更新，IgE阻断治疗的疗效应远超于其 预期作用。进一步研究应评估抗IgE治疗潜在的疾 病长期缓解作用，并且着重于对新型生物标记物和 潜在靶点的探索，从而完善哮喘的个体化及精准性 治 ， 以防 哮喘 慢性 病的 。

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[收稿日期:2017-10-23]