冻干工艺知识

苹果冷冻⼲燥过程的优化及最佳⼯艺条件的确定

罗瑞明李亚蕾⽩杰周⽟霞

【摘要】：对苹果进⾏了冷冻⼲燥实验,确定了苹果⽚冻⼲⼯艺条件,计算了冻结时间,建⽴了苹果⽚冻⼲的传热传质模型,由模型计算出不同厚度物料的理论⼲燥时间,并与实验值进⾏了⽐较.探讨了冻结速率、物料温度、⼲燥室及捕⽔器温度、压强对冷冻⼲燥过程及制品质量的影响.苹果冷冻⼲燥的适宜⼯艺参数为冻结温度-35℃,冻结时间1 h,升华⼲燥时⼲燥仓压强70~90 Pa,解吸⼲燥时⼲燥仓压强20~30 Pa,解吸⼲燥时物料温度50~60℃.冻⼲粉针异常现象寻根究底

在冻⼲粉针的⽣产过程中，经常会出现⼀些异常情况，影响产品质量。⽣产⼈员必须从产品的处⽅设计、⽣产⼯艺参数、⽣产环境的控制、操作员⼯的卫⽣情况等多⽅⾯进⾏有效控制，并对⽣产设备、洁净区环境、冻⼲曲线等进⾏有效验证，才能有效地避免冻⼲产品的异常现象，提⾼产品质量。现象⼀：含⽔量超标

冻⼲粉针剂质量标准中规定的含⽔量较低。造成其含⽔量超过标准的主要原因是：装⼊容器的药液过多，药液层过厚；⼲燥过程中供热不⾜，使其蒸发量减少；真空度不够，⽔蒸⽓不能顺利排出；冷凝室温度偏⾼，不能有效地将⽔蒸⽓捕集下来；冻⼲时间较短；真空⼲燥箱的空⽓湿度⾼；出箱时制品温度低于室温⽽出现制品吸湿等。

措施：⽣产⼈员须针对不同原因采取相应的解决⽅法。如按药液体积调整西林瓶规格，减少装液厚度，⼀般应控制在

10~15mm；加强热量供给，促进⽔分蒸发；检查真空度不⾼的原因，排除泄漏点或真空系统的异常；降低冷凝器温度在-60℃以下；重新试制冻⼲曲线，确保冻⼲制品含⽔量合格；对放⼊箱内的⽓体要进⾏除菌及脱⽔⼲燥处理，尤其是易吸潮的制品更要注意；制品出箱时的温度要略⾼于⽣产环境温度。现象⼆：喷瓶

喷瓶是由于预冻时温度没有达到制品共熔点以下，制品冻结不实；或升华⼲燥时升温过快，局部过热，部分制品溶化成液体，在⾼真空度条件下，少量液体从已⼲燥固体表⾯穿过孔隙喷出⽽形成。

措施：为了防⽌喷瓶，应严格控制预冻温度在共熔点以下10℃~20℃，并保持2⼩时以上，使药品冻实后再升温。同时升华⼲燥时的供热量要控制好，适当放慢升温速度，且控制温度不超过共熔点。这样可以克服喷瓶现象。现象三：外观不合格

冻⼲粉针的正常外观应是颜⾊均匀，孔隙致密，保持冻⼲前的体积、形状基本不变，形成块状或海绵状团块结构。但是，如果溶液重量浓度⼤于30%，则制品易出现萎缩、塌陷、不饱满的情况。另外，⼲燥时冻结的表⾯最先脱⽔形成结构致密的⼲燥外壳，下⾯升华的⽔蒸⽓从已⼲燥表层的分⼦之间的间隙逸出。这时如果溶液浓度太⾼，分⼦之间的间隙⼩、通

⽓性差，⽔蒸⽓穿过阻⼒较⼤，⼤量⽔分⼦来不及逸出，在⼲燥层停滞时间长，使部分已⼲燥药物逐渐潮解，会使制品体积收缩，外形不饱满或塌陷。如果药液重量浓度低于4%，在抽真空时，药物会随⽔蒸⽓⼀起飞散；或在⼲燥后变成绒⽑状的松散结构，在解除真空后，这种结构的物质会消散，使制品成空洞状。还有⼀种情况是药液浓度太低，使制品疏松易引湿，同时由于⽐表⾯积过⼤，使制品容易萎缩，⼲燥的成品机械强度过低，⼀经振动即分散成粉末⽽粘附于瓶壁。

在冻⼲⼯艺⽅⾯，如果药液厚度⼤于20mm，⼲燥时间延长，也会造成产品外观不合格。另外，在开始冻结时降温速度快，使制品形成细结晶，密度⼤，升华受到阻⼒较⼤，⽔分不易蒸发掉，制品会逐渐潮解致使体积收缩⽽造成外形不饱满或形成团状。如果冻结速度过慢，冰晶成长时间较长，则易发⽣浓缩，致使药物与溶剂分离、成品结构不均匀。

措施：合理设计冻⼲溶液的配⽅。⼀般重量浓度在4%~25%之间为宜，最佳浓度在10%~15%。若浓度低于4%，可适当添加赋形剂(如⽢露醇、右旋糖酐、乳糖等)。若浓度较⾼时，则必须控制冻⼲制品厚度，或降低浓度，改⽤⼤的容器灌装药液。冻⼲过程中降温速度应控制在每⼩时降低5℃~6℃。在⼀期升华⼲燥阶段，制品温度应低于共熔点，升温不宜快，控制在每⼩时5℃左右。如果加热过快，在制品有⼤量⽔分时，温度超过其共熔点，就会导致制品溶化，外观出现缺陷。在⼆期升华阶段，虽然此时制品中含⽔量已较低，升温速度可以适当提⾼，但要将温度控制在安全温度以下，否则会有结块。另外，制品包装的⽓密性不好，在有效期内也会出现外观不合格甚⾄内在质量不合格。现象四：制品冷爆脱底

其主要原因是预冻阶段没有将制品冻结实。如果在制品尚没有完全冻结实的情况下，系统就开始对箱体抽真空，这样当压⼒达

到某⼀数值时，尚没有冻结好的部分就开始蒸发沸腾，产⽣放热现象，⽽其本⾝温度急剧下降，到达共晶点温度时，产品冻结，随之开始出现爆瓶脱底现象。随着压⼒的继续下降，温度也相应下降。⼀般冻⼲机的真空泵能达到0.1毫巴以下，这就是说箱内的药品温度达到-40℃左右。由于西林瓶底与下部的板层没有以上的蒸发冷冻特性，故在短时间内西林瓶承受不了如此⼤的温度差⽽导致西林瓶冷爆脱底。

措施：解决冷爆脱底问题需要⽣产⼈员严格执⾏预冻参数，确认将制品冻结实后再抽真空。真空冷冻⼲燥技术讲解第⼀节冷冻⼲燥技术原理

⼲燥是保持物质不致变质的⽅法之⼀。⼲燥的⽅法有许多，如晒⼲、煮⼲、烘⼲、喷雾⼲燥和真空⼲燥等。但这些⼲燥⽅法都是在0℃以上或更⾼的温度下进⾏。⼲燥所得的产品，⼀般是体积缩⼩、质地变硬，有些物质发⽣了氧化，⼀些易挥发的成分⼤部分会损失掉，有些热敏性的物质，如蛋⽩质、维⽣素会发⽣变性。微⽣物会失去⽣物活⼒，⼲燥后的物质不易在⽔中溶解等。因此⼲燥后的产品与⼲燥前相⽐在性状上有很⼤的差别。⽽冷冻⼲燥法不同于以上的⼲燥⽅法，产品的⼲燥基本上在0℃以下的温度进⾏，即在产品冻结的状态下进⾏，直到后期，为了进⼀步降低⼲燥产品的残余⽔分含量，才让产品升⾄0℃以上的温度，但⼀般不超过40℃。

冷冻⼲燥就是把含有⼤量⽔分物质，预先进⾏降温冻结成固体，然后在真空的条件下使⽔蒸汽直接升华出来。⽽物质本⾝剩留在冻结时的冰架⼦中，因此它⼲燥后体积不变，疏松多孔。在升华时冻结产品内的冰或其它溶剂要吸收热量。引起产品本⾝温度的下降⽽减慢升

华速度，为了增加升华速度，缩短⼲燥时间，必须要对产品进⾏适当加热。整个⼲燥是在较低的温度下进⾏的。冷冻⼲燥有下列优点：

⑴冷冻⼲燥在低温下进⾏，因此对于许多热敏性的物质特别适⽤。如蛋⽩质、微⽣物之类不会发⽣变性或失去⽣物活⼒。因此在医药上得到⼴泛地应⽤。

⑵在低温下⼲燥时，物质中的⼀些挥发性成分损失很⼩，适合⼀些化学产品、药品和⾷品⼲燥。⑶在冷冻⼲燥过程中，微⽣物的⽣长和酶的作⽤⽆法进⾏，因此能保持原来的性状。

⑷由于在冻结的状态下进⾏⼲燥，因此体积⼏乎不变，保持了原来的结构，不会发⽣浓缩现象。⑸⼲燥后的物质疏松多孔，呈海绵状，加⽔后溶解迅速⽽完全，⼏乎⽴即恢复原来的性状。⑹由于⼲燥在真空下进⾏，氧⽓极少，因此⼀些易氧化的物质得到了保护。⑺⼲燥能排除95-99％以上的⽔分，使⼲燥后产品能长期保存⽽不致变质。因此，冷冻⼲燥⽬前在医药⼯业、⾷品⼯业、科研和其他部门得到⼴泛的应⽤。第⼆节冻⼲机的组成和冻⼲程序

产品的冷冻⼲燥需要在⼀定装置中进⾏，这个装置叫做真空冷冻⼲燥机或冷冻⼲燥装置，简称冻⼲机。

冻⼲机按系统分，由制冷系统、真空系统、加热系统和控制系统四个主要部分组成。按结构分，由冻⼲箱或称⼲燥箱、冷凝器或称⽔汽凝结器、制冷机、真空泵和阀门、电⽓控制元件等组成。

冻⼲箱是⼀个能够制冷到-55℃左右，能够加热到+80℃左右的⾼低温箱，也是⼀个能抽成真空的密闭容器。它是冻⼲机的主要部分，需要冻⼲的产品就放在箱内分层的⾦属板层上，对产品进⾏冷冻，并在真空下加温，使产品内的⽔分升华⽽⼲燥。冷凝器同样是⼀个真空密闭容器，在它的内部有⼀个较⼤表⾯积的⾦属吸附⾯，吸附⾯的温度能降到-40℃～-70℃以下，并且能维持这个低温范围。冷凝器的功⽤是把冻⼲箱内产品升华出来的⽔蒸⽓冻结吸附在其⾦属表⾯上。

冻⼲箱、冷凝器、真空管道、阀门、真空泵等构成冻⼲机的真空系统。真空系统要求没有漏⽓现象，真空泵是真空系统建⽴真空的重要部件。真空系统对于产品的迅速升华⼲燥是必不可少的。

制冷系统由制冷机与冻⼲箱、冷凝器内部的管道等组成。制冷机可以是互相独⽴的⼆套或以上，也可以合⽤⼀套。制冷机的功⽤是对冻⼲箱和冷凝器进⾏制冷，以产⽣和维持它们⼯作时所需要的低温，它有直接制冷和间接制冷⼆种⽅式。

加热系统对于不同的冻⼲机有不同的加热⽅式。有的是利⽤直接电加热法；有的则利⽤中间介质来进⾏加热，由⼀台泵(或加⼀台备⽤泵)使中间介质不断循环。加热系统的作⽤是对冻⼲箱内的产品进⾏加热，以使产品内的⽔分不断升华，并达到规定的残余含⽔量要求。

控制系统由各种控制开关，指⽰调节仪表及⼀些⾃动装置等组成，它可以较为简单，也可以很复杂。⼀般⾃动化程度较⾼的冻⼲机则控制系统较为复杂。控制系统的功⽤是对冻⼲机进⾏⼿动或⾃动控制，操纵机器正常运转，以使冻⼲机⽣产出合乎要求

的产品来。冷冻⼲燥的程序：

⑴在冻⼲之前，把需要冻⼲的产品分装在合适的容器内，⼀般是玻璃模⼦瓶、玻璃管⼦瓶，装量要均匀，蒸发表⾯尽量⼤⽽厚度尽量薄⼀些；

⑵然后放⼊与冻⼲箱板层尺⼨相适应的⾦属盘内。对瓶装⼀般采⽤脱底盘，有利于热量的有效传递。

⑶装箱之前，先将冻⼲箱进⾏空箱降温，然后将产品放⼊冻⼲箱内进⾏预冻；或者将产品放⼊冻⼲箱内板层上同时进⾏预冻；⑷抽真空之前要根据冷凝器制冷机的降温速度提前使冷凝器⼯作，抽真空时冷凝器⾄少应达到-40℃的温度；

⑸待真空度达到⼀定数值后（通常应达到13Pa～26Pa内的真空度），或者有的冻⼲⼯艺要求达到所要求的真空度后继续抽真空1～2h以上；即可对箱内产品进⾏加热。⼀般加热分两步进⾏，第⼀步加温不使产品的温度超过共熔点或称共晶点的温度；待产品内⽔分基本⼲完后进⾏第⼆步加温，这时可迅速地使产品上升的规定的最⾼许可温度。在最⾼许可温度保持2h以上后，即可结束冻⼲。

整个升华⼲燥的时间约12～24h左右有的甚⾄更长，与产品在每瓶内的装量，总装量，玻璃容器的形状、规格，产品的种类，冻⼲曲线及机器的性能等等有关。

冻⼲结束后，要充⼊⼲燥⽆菌的空⽓进⼊⼲燥箱，然后尽快地进⾏加塞封⼝，以防重新吸收空⽓中的⽔分。

在冻⼲过程中，把产品和板层的温度、冷凝器温度和真空度对照时间划成曲线，叫做冻⼲曲线。⼀般以温度为纵坐标，时间为横坐标。冻⼲不同的产品采⽤不同的冻⼲曲线。同⼀产品使⽤不同的冻⼲曲线时，产品的质量也不相同，冻⼲曲线还与冻⼲机的性能有关。因此不同的产品，不同的冻⼲机应⽤不同的冻⼲曲线。第三节共溶点及其测量⽅法

需要冻⼲的产品，⼀般是预先配制成⽔的溶液或悬浊液，因此它的冰点与⽔就不相同了，⽔在0℃时结冰，⽽海⽔却要在低于0℃的温度才能结冰，因为海⽔也是多种物质的⽔溶液。实验指出，溶液的冰点将低于溶媒的冰点。

另外，溶液的结冰过程与纯液体也不⼀样，纯液体如⽔在0℃时结冰，⽔的温度并不下降，直到全部⽔结冰之后温度才下降，这说明纯液体有⼀个固定的结冰点。⽽溶液却不⼀样，它不是在某⼀固定温度完全凝结成固体，⽽是在某⼀温度时，晶体开始析出，随着温度的下降，晶体的数量不断增加，直到最后，溶液才全部凝结。这样，溶液并不是在某⼀固定温度时凝结。⽽是在某⼀温度范围内凝结。当冷却时开始析出晶体的温度称为溶液的冰点。⽽溶液全部凝结的温度叫做溶液的凝固点。凝固点就是融化的开始点（即熔点），对于溶液来说也就是溶质和溶媒共同熔化的点。所以⼜叫做共熔点或共晶点。可见溶液的冰点与共熔点是不相同的。共熔点才是溶液真正全部凝成固体的温度。

显然共熔点的概念对于冷冻⼲燥是重要的。因为冻⼲产品可能有盐类、糖类、明胶、蛋⽩质、⾎球、组织、病毒、细菌等等的物质。因此它是⼀个复杂的液体，它的冻结过程肯定也是⼀个复杂的过程，与溶液相似，也有⼀个真正全部凝结成固体的温度，即共熔点。由于冷冻⼲燥是在真空状态下进⾏的。只有产品全部冻结后才能在真空下进⾏升华⼲燥，否则有部分液体存在时，在真空下不仅会迅速蒸发，造成液体的浓缩使冻⼲产品的体积缩⼩；⽽且溶解在⽔中的⽓体在真空下会迅速冒出来，造成象液体沸腾的样⼦，使冻⼲产品⿎泡、甚⾄冒出瓶外。这是我们所不希望的。为此冻⼲产品在升华开始时必须要制冷到共熔点以下的温度，使冻⼲产品真正全部冻结。

在冻结过程中，从外表的观察来确定产品是否完全冻结成固体是不可能的；靠测量温度也⽆法确定产品内部的结构状态。⽽随着产品结构发⽣变化时电性能的变化是极为有⽤的，特别是在冻结时电阻率的测量能使我们知道冻结是在进⾏还是已经完成了，全部冻结后电阻率将⾮常⼤，因此溶液是离⼦导电。冻结时离⼦将固定不能运动，因此电阻率明显增⼤。⽽有少量液体存在时电阻率将显著下降。因此测量产品的电阻率将能确定产品的共熔点。

正规的共熔点测量法是将⼀对⽩⾦电极浸⼊液体产品之中，并在产品中插⼀⽀温度计，把它们冷却到-40℃以下的低温，然后将冻结产品慢慢升温。⽤惠斯顿电桥来测量其电阻，当发⽣电阻突然降低时，这时的温度即为产品的共熔点。电桥要⽤交流电供电，因为直流电会发⽣电解作⽤，整个过程由仪表记录。

也可⽤简单的⽅法来测量，⽤⼆根适当粗细⽽⼜互相绝缘的铜丝插⼊盛放产品的容器中，作为电极。在铜电极附近插⼊⼀⽀温度计，插⼊深度与电极差不多，把它们⼀起放⼊冻⼲箱内的观察窗孔附近，并⽤适当⽅法把它们固定好，然后与其他产品⼀起预冻，这时我们⽤万⽤表不断地测量在降温过程中的电阻数值，根据电阻数值的变化来确定共熔点。第四节冻⼲产品的崩解温度

对于冻⼲产品的共熔点⼤家已经熟悉了，它就是产品的真正固化点。也就是产品在抽真空前必须冷却到的那个温度点，不然产品在抽空时将会起泡，在升华加热的时候也不能使产品超过这个温度，不然产品将熔化。因此，共熔点是在预冻阶段和升华阶段需要进⾏控制的温度值。

现在引⼊⼀个崩解温度的概念，它是不同于共熔点的另外⼀个温度。⼀个正常升华的产品，当升华进⾏到⼀定的时候，就会出现上层的⼲燥层和下层的冻结层，这⼆层之间的交界⾯就是升华⾯，升华⾯是随着升华的进⾏⽽不断下降的。

已经⼲燥的产品应该是疏松多孔，并保持在这⼀稳定的状态，以便下层冻结产品升华出来的⽔蒸汽能顺利地通过，使全部产品都得到良好的⼲燥。

但某些已经⼲燥的产品当温度升⾼到某⼀数值时，会失去刚性，变得有粘性，发⽣类似塌⽅的崩解现象，使⼲燥产品失去疏松多孔的状态，封闭了下层冻结产品⽔蒸汽的逸出通路，妨碍了升华的继续进⾏。

于是，升华速率变慢，从冻结产品吸收升华热也随之减少，由板层供给的热量将有多余，这样便引起冻结产品的温度上升，当温度升⾼到共熔点以上的温度时，产品就会发⽣熔化或发泡现象，致使冻⼲失败。

发⽣崩解时的温度叫做该产品的崩解温度。对于这样的产品要获得良好的⼲燥，只有保持升华中的⼲燥产品的温度在崩解点以下，直到冻结产品全部升华完毕为⽌，才能使产品温度继续上升。这时由于产品中已不存在冻结冰，⼲燥产品即使发⽣崩解也不会影响产品的⼲燥，因为产品已从升华阶段转⼊解吸⼲燥阶段。

没有发⽣崩解的⼲燥产品与发⽣崩解的⼲燥产品在外观上⽤⾁眼看不出有什么差别，只有在显微镜下才能看到结构上的变化。当在显微镜下观察产品的冷冻⼲燥过程时，如果看到发⽣崩解现象，那么这时的温度就是该产品的崩解温度。

有些产品的崩解温度⾼于共熔点温度，那么升华时仅需控制产品温度低于共熔点就⾏了；但有些产品的崩解温度低于共熔点温度，那么按照⼀般的⽅法控制升华时就可能发⽣崩解现象，这样的产品只有在较低的温度下进⾏升华，因此必须延长冻⼲时间。

产品的共熔点可以通过电阻法、差⽰热分析法和低温显微镜直接观察法得知，但产品的崩解温度只有在冷冻⼲燥显微镜下直接观察才能得知。

产品的崩解温度取决于产品本⾝的品种和保护剂的种类；混合物质的崩解温度取决于各组分的崩解温度。因此在选择产品的冻⼲保护剂时，应选择具有较⾼崩解温度的材料，使升华⼲燥能在不很低的温度下进⾏，以节省冻⼲的能耗和时间，提⾼⽣产率。

⽢氨酸、⽢露醇、葡聚糖、⽊糖醇、聚维酮和蛋⽩质混合物等保护剂能提⾼产品的崩解温度。⼀些物质的崩解温度℃见表⼆⼗三

表⼆⼗三⼀些物质的崩解温度℃

第五节冻⼲保护剂

在冷冻⼲燥的液品中，除了那些有活性、有⽣命或有治疗效果的组分之外，统称为冻⼲保护剂。它不同于佐剂，佐剂具有治疗效果，⽽保护剂则⽆治疗效果。

有些液品能单独地进⾏冷冻⼲燥，但也有些液品进⾏冷冻⼲燥往往不易成功。为了使某些制品能成功地进⾏冷冻⼲燥，改善冻⼲产品的溶解性和稳定性，或使冻⼲产品有美观的外形，需要在制品中加⼊⼀些附加物质，它们就是保护剂，有时也称保护剂为悬浮介质、填充剂、赋形剂、缓冲剂、基础物等。保护剂对于冻⼲制品必须是化学隋性的。保护剂的作⽤：

⒈细菌和病毒需要在特定的培养介质下⽣长繁殖，但有些培养介质与细菌和病毒往往难以分离，它们⼀般能成功地冷冻⼲燥在这些培养介质中。例如⾁汤、脱脂、蛋⽩质等。

⒉有些活性物质浓度极⼩，⼲物质含量极少。在冷冻⼲燥时已经⼲燥的物质会被升华的⽓流带⾛。为了改善浓度，增加⼲物质含量，使冻⼲后的产品能形成较理想的团块。因此需要加⼊填充物质，使固体物质的浓度在4～25％之间。这些填充物或赋形剂是：蔗糖、乳糖脱脂、蛋⽩质及⽔解物、聚维酮、葡聚糖、⼭梨醇等。

⒊有些活性物质特别脆弱，在冷冻⼲燥时由于物理或化学原因会受到危害，因此加⼊⼀些保护剂或防冻剂，以减少冷冻⼲燥中的损害。例如，加⼊⼆甲亚砜、⽢油、右旋糖苷（葡聚糖）、糖类、聚维酮等。⒋加⼊某些物质可以提⾼产品的崩解温度，以得到良好的产品并容易冻⼲。它们是⽢露醇、⽢氨酸、右旋糖苷、⽊糖醇、聚维酮等。

⒌为了改变冻⼲液剂的酸碱度，从⽽改变共熔点以利于冻⼲，它们是碳酸氢钠、氢氧化钠等。

⒍为了改变产品贮藏的稳定性、提⾼贮藏温度，增加贮藏时间，它们是：抗氧化剂类如维⽣素C、维⽣素E、氨基酸、硫代硫酸钠、硫脲等。

保护剂的范围相当宽⼴，品种繁多，但找不到⼗分理想的保护剂。对于不同的冻⼲制品也没有⼀个保护剂的通⽤配⽅。每种产品的适宜保护剂需通过反复的试验才能确定。保护剂的种类按化学成份可分为以下⼏类：

第六节影响⼲燥过程的因素

冷冻⼲燥过程实际上是⽔的物态变化及其转移过程。含有⼤量⽔分的⽣物制品⾸先冻结成固体，然后在真空状态下由固态冰直接升华成⽔蒸汽，⽔蒸汽⼜在冷凝器内凝华成冰霜，⼲燥结束后冰霜熔化排出。在冻⼲箱内得到了需要的冷冻⼲燥产品。冻⼲过程有⼆个放热过程和⼆个吸收过程：液体⽣物制品放出热量凝固成固体⽣物制品为放热过程；固体⽣物制品在真空下吸收热量升华成⽔蒸汽为吸热过程；⽔蒸汽在冷凝器中放出热量凝华成冰霜为放热过程；冻⼲结束后冰霜在冷凝器中吸收热量熔化成⽔为吸热过程。

整个冻⼲过程中进⾏着热量和质量的传递现象。热量的传递贯穿冷冻⼲燥的全过程中。预冻阶段、⼲燥的第⼀阶段和第⼆阶段以及化霜阶段均进⾏着热量的传递；质量的传递仅在⼲燥阶段进⾏，冻⼲箱制品中产⽣的⽔蒸汽到冷凝器内凝华成冰霜的过程，实际上也是质量传递的过程，只有发⽣了质量的传递,产品才能获得⼲燥。在⼲燥阶段，热的传递是为了促进质的传递，改善热的传递也能改善质的传递。

如果在产品的升华过程中不提供热量，那么产品由于升华吸收⾃⾝的热量使其⾃⾝的温度下降，升华速率也逐渐下降，直到产品温度相等于冷凝器的表⾯温度，⼲燥便停⽌进⾏。这时从冻结产品到冷凝器表⾯的⽔蒸汽分⼦数与从冷凝器表⾯返回到冻结产品的⽔蒸汽分⼦数相等，冻⼲箱与冷凝器之间的⽔蒸汽压⼒等于零，达到动态平衡状态。

如果⼀个外界热量加到冻结产品上，这个动态平衡状态就被破坏，冻结产品的温度就⾼于冷凝器表⾯的温度，冻⼲箱和冷凝器之间便产⽣了⽔蒸汽压⼒差，形成了从冻⼲箱流向冷凝器的⽔蒸汽流。由于冷凝器制冷的表⾯凝华⽔蒸汽为冰霜，使冷凝器内来⾃冻⼲箱内的⽔蒸汽不断地被吸附掉，冷凝器内便保持较低的蒸汽压⼒；⽽冻⼲箱内流⾛的⽔蒸汽⼜不断被产品中升华的⽔蒸汽得到补充，维持冻⼲箱内较⾼的⽔蒸汽压⼒。这⼀过程的不断进⾏，使产品逐步得到了⼲燥。

升华⾸先从产品的表⾯开始，在⼲燥进⾏了⼀段时间之后，在冻结产品上⾯形成了⼀层已⼲燥的产品，产⽣了⼲燥产品与冻结产品之间的交界⾯(也称升华界⾯)。交界⾯随着⼲燥的进⾏不断下降，直到升华完毕交界⾯消失。当产⽣了交界⾯之后，⽔分⼦要穿越这层已⼲燥的产品才能进⼊空间；⽔分⼦跑出交界⾯之后，进⼊已经⼲燥产品的某⼀间隙内。以后可能还要穿过许多这样的间隙后，才能从产品的缝隙进⼊空间。也可以经过⼀些转折⼜回到冻结产品之中，⼲燥产品内的间隙有时象迷宫⼀样。当⽔分⼦跑出产品表⾯以后，它的运动路径还很曲折。可能与玻璃瓶壁碰撞、可能与玻璃瓶上橡胶塞碰撞、可能与冻⼲箱的⾦属板壁碰撞、也经常发⽣⽔分⼦之间的相互碰撞，然后进⼊冷凝器内。当⽔分⼦与冷凝器的制冷表⾯发⽣碰撞时，由于该表⾯的温度很低，低温表⾯吸收了⽔分⼦的能量，这样⽔分⼦便失去了动能，使其没有能量再离开冷凝器的制冷表⾯，于是⽔分⼦被“捕获”了。⼤量⽔分⼦捕获后在冷凝器表⾯形成⼀层冰霜，这样冷凝器表⾯温度就略有上升，但随来⾃于冻⼲箱内的⽔蒸汽负荷的逐渐减少，冷凝器冰霜表⾯温度就慢慢下降，从⽽也慢慢降低了系统内的⽔蒸汽压⼒，使冻⼲箱内的⽔蒸汽不断地流向冷凝器。随着时间的延长，冻⼲箱内不断对产品进⾏加热以及冷凝器的持久⼯作，产品逐渐得到了⼲燥。

⼲燥的速率与冻⼲箱和冷凝器之间的⽔蒸汽压⼒差成正⽐，与⽔蒸汽流动的阻⼒成反⽐。⽔蒸汽的压⼒差越⼤，流动的阻⼒越⼩，则⼲燥的速率越快。⽔蒸汽的压⼒差取决与冷凝器的有效温度和产品温度的温度差。因此要尽可能地降低冷凝器的有效温度和最⼤限度地提⾼产品的温度。⽔蒸汽的流动阻⼒来⾃以下⼏个⽅⾯：

⑴产品内部的阻⼒：⽔分⼦通过已经⼲燥的产品层的阻⼒。这个阻⼒的⼤⼩与⼲燥物质层的结构与产品的种类、成份、浓度、保护剂等有关。

⑵容器的阻⼒：容器的阻⼒主来⾃瓶⼝之处。因为瓶⼝的截⾯较⼩，瓶⼝处可能还有某些物品。例如：带槽的橡⽪塞、纱布等，瓶⼝截⾯⼤，则阻⼒⼩。

③机器本⾝的阻⼒：主要是冻⼲箱与冷凝器之间的管道阻⼒，管道粗、短、直则阻⼒⼩。另外阻⼒还与冻⼲箱的结构和⼏何形状有关。

加快冻⼲产品的升华速率办法如下：

①提⾼冻⼲箱内产品的温度：能增加冻⼲箱内的⽔蒸汽压⼒，加速⽔蒸汽流向冷凝器，加快质的传递，增加⼲燥速率。但是提⾼产品的温度是有⼀定限度的，不能使产品温度超过共熔点的温度。

②降低冷凝器的温度：也就降低了冷凝器内⽔蒸汽的压⼒，也能加速⽔蒸汽从冻⼲箱流向冷凝器的速率。同样能加快质的传递，提⾼⼲燥速率。但是更多的降低冷凝器的温度需增加投资和运⾏费⽤。

减少⽔蒸汽的流动阻⼒也能加快质的传递，提⾼⼲燥速率。降低⽔蒸汽流动阻⼒办法有：①减⼩产品的分装厚度和增加冻结产品的升华⾯积；②合理的设计瓶、塞、减少瓶⼝阻⼒；③合理的设计冻⼲机，减少机器的管道阻⼒；

④选择合适的浓度和保护剂，使⼲燥产品的结构疏松多孔，减少⼲燥层的阻⼒；

⑤试验最优的预冻⽅法，造成有利于升华的冰晶结构等。这些⽅法均能促进质的传递，提⾼⼲燥速率冻⼲制剂经验谈

对于冻⼲制剂，我在学习过程中累积了⼀些⼼得。然⽽篇幅有限，在此仅择其要义，概⽽述之。⼀、冻⼲制剂并不难

冻⼲机体积硕⼤，动辄充栋盈屋。庞然如斯，总不免让⼈产⽣难以驾驭的错觉。其实，从冻⼲机理来看，冻⼲机⽆⾮就是⼀种两台⼤冰箱加⼀个真空泵的结构。其中⼀个冰箱⾸先负责把药品冻成冰块，然后开动真空泵营造⼀种低真空的环境。在此减压环境下，物体的沸点、熔点等热常数都相应降低，因⽽，箱内的药品轻微受热后即能在低温条件下从固体升华为⽓体。这些⽓体随即流向另外⼀个⼤冰箱，被捕捉下来重新凝结成冰块。当药品的⽔分完全抽⼲以后，便完成了⼀个冻⼲过程。

冻⼲操作中最为关键的环节当数对制品共熔点（或共晶点）温度的把握。如果能够在制品温度上升到共熔点之前把⼤部分的⽔分抽去，那么成功也就为期不远了。所谓共熔点，就是溶液全部凝结的温度。

常⽤的共晶点测量仪器主要是基于相变过程中电阻率突变的原理来制作的。但不少品种对共熔点（或共晶点）温度的要求并不需要过于精确，⼀般来说，我们可以在预冻阶段通过视窗来观察制品性状的变化来获得。当制品开始结冰的时候，浸⼊制品中的电热偶所探测到的温度会突然回升，这是因为结冰过程的放热现象所造成的。这时候，我们录得的温度就⼤致接近于共熔点（或共晶点）温度。

在共熔点（或共晶点）之前抽去90%以上的⽔分的过程在专业术语上称为⼀次⼲燥期。判断⼀次⼲燥结束的时间也是⽐较重要的。过早或过晚判断，都会造成冻⼲品质的降低或能量和时间的消耗。最直观的⽅法，是根据制品的形状来判断。⼀次⼲燥后期，⼤部分⽔分被抽去。就好象随着洪⽔退去，墙⾯的⽔线不断下降⼀样，我们可以观测到制品上⾯也有⼀条⽔线不断下降，直⾄消失。⽔线消失，也就意味着⼀次⼲燥即将结束了。第⼆种⽅法，可以根据箱内压⼒的变化趋势来加以判断，当⼤部分被抽去以后，箱内的压⼒将不断下降，直⾄呈现线形。第三种⽅法，可以根据制品温度的变化来判断。当⼤部分被抽去以后，我们会发现，制品的温度与搁板的温度会越来越接近。

为了缩短⼲燥时间，除了可在预冻阶段的晶形做⽂章以外，还可以在升华阶段适当地掺⼊⽓体，使真空值在⼀定范围内波动（⼀般不宜超过30Pa）。这种办法使热传递⽅式不再是靠热传导来主打，还增强了热对流的⽅式，加快了⽔分解析的速度，每每奏效。⼆、预冻速率

我相信这样⼀种说法，即预冻过程在很⼤程度上决定了⼲燥过程的快慢和冻⼲产品的质量。通常介绍冻⼲理论的书籍都会提到，降温速率越⼤，溶液的过冷度和过饱和度愈⼤，临界结晶的粒度则愈⼩，成核速度越快，容易形成颗粒较多尺⼨较⼩的细晶。因⽽冰晶升华后，物料内形成的孔隙尺⼨较⼩，⼲燥速率低，但⼲后复⽔性好；相反，慢速冻结容易形成⼤颗粒的冰晶，冰晶升华后形成的⽔⽓逸出通道尺⼨较⼤，有利于提⾼⼲燥速率，但⼲后复⽔性差。这样说当然没有错，可是不要忘记，这种理论是在受热均匀的前提下得出来的，然⽽我们⼚⾥的冻⼲机所提供的冻⼲条件却没有这么理想，所谓快冻慢冻，可不是导热油降温快慢⼀句话可以了得的。相对⽽⾔，我还是⽐较赞成医药⽹络论坛战友tinybayonet 的提法。他把快冻慢冻分为以下⼏类：1、板温降得较快，且板温⽐品温低很多，则制品底部先冻结产⽣结晶，但上部液体仍较热，所以不⾄于瞬间全部结晶，结晶会缓慢⽣长，就得到了慢冻的效果。2、板温降得较慢，板温与品温相差不⼤，则制品整体均匀降温，并形成过冷，当能量积累⾜够时，瞬间全部结晶，得到了快冻的效果。3、板温降得很慢，并在低于共熔点的

适宜温度保持（或缓慢降温），则制品形成较⼩的过冷度，液体中先出现少量结晶，继续降温结晶⽣长，得到⼤结晶，这即是真正的慢冻。4、制品浸⼊超低温环境（如液氮），整体瞬间结晶，形成极细⼩的晶体（或处于⽆定形态），这即是真正的快冻。对于tinybayonet提到的这⼏种现象，我都在试验过程中发现过，因此，我还是⽐较赞成这种划分⽅法的。更何况，企业⼤多数情况下还是采⽤瓶冻的冻⼲⽅法的，瓶冻的受热不均匀现象就更明显了。根据对瓶装制品搁板预冻过程的研究，样品初温越⾼，料液上下部分的温度梯度越⼤，冰晶⽣长速度越慢。溶液若慢速降温，则形成冰晶⽐较粗⼤，冰界⾯由下向上推进的速度慢，溶液中溶质迁移时间充⾜，溶液表⾯冻结层溶质积聚也就多。因⽽导致上表层的溶质往往较多，密度较⾼，⽽下底层密度较⼩，结构疏松。同时，在不同的预冻温度下冻结的样品，⼲燥后⽀架孔径处有明显差异。预冻温度愈低，⽀架孔隙直径愈⼩。这种分层现象，在⾻架差的制品上体现得最为明显，或者底部萎缩，或者中间断层，或者顶部突起，或者顶部脱落⼀层硬壳，不⼀⽽⾜。

为了解决瓶冻分层的现象，在实践中，有⼈提倡使⽤三步法，即将样品从室温先冷却⾄样品的初始冻结温度（冰点）；停⽌降温过程，使样品内温度⾃动平衡，消除其内的温度梯度；然后再迅速降温，由于此时样品整体温度离结晶温度较近，且样品在冻结过程中，样品温度下降较慢，故样品在冻结过程中温度梯度会相对较⼩，冰晶⽣长速度必相对较快。如此，便提⾼了预冻速率，解决了溶质聚集在上层的问题。不过，并不是所有的品种使⽤了三步法后都能取得明显效果的。三、溶媒结晶品和冻⼲品的优劣

商务部有位同事曾经问我，溶媒结晶品和冻⼲品，孰优孰劣？我当时都不知道如何回答。在我看来，很难⼀⾔以蔽之。理论上，冻⼲品中的活性成分以结晶态或⽆定形态（⾮晶态）的形式存在。⼀般对于抗⽣素来讲，以晶态存在时，具有更⾼的稳定性。在储存过程中，⽆定形态总有向晶态转变的趋势。因此，我只能说在许多情况下溶媒结晶的抗⽣素类稳定性可能要好⼀些。不过，这种差别有时候不是特别⼤，⽽且溶媒结晶品的价格可能数倍冻⼲品，两相权衡，有些⼈还是会选择冻⼲品的。只是，我有⼀点困惑。理论上，晶态结构的溶解性要⽐⽆定形态差，可是有⼈研究发现，对于某些抗⽣素药物，溶媒结晶品的溶解性优于冻⼲品。关于这种现象，我⼀时间找不到理论⽀持，甚为困惑。⾄于⽣物类制品就不⼀定欢迎结晶态了，因为冻结过程中冰晶的⽣长会对组织和结构造成损坏。顺便提⼀下，⾮晶态材料主要有⾦属、⽆机物和有机物三类。玻璃态原来专指硅酸盐类的⽆定形态，可是后来泛⽽⽤之，所有的⽆定形态（⾮晶态）也称为玻璃态了。四、关于澄清度和可见异物

有位第四军医⼤的⽹友包⽼师，很喜欢跟⼈切磋冻⼲问题。他认为，浑浊、乳光或可见异物的出现与不溶性微粒的⼤⼩有关。⼩于10nm的微粒才是清澈透明的；当微粒⼤于100nm 时，微粒出现在溶液中,可以引起浑浊；在10-100nm范围内，产⽣光散射，就可以观察到乳光、浑浊；微粒再⼤⼀些，就有沉淀和结晶析出了，这就是微⽶级的了。我不知道他这种说法出处在哪，可是根据我⾃⼰的体会，我是赞成的。⾄于形成微粒的原因，林林总总。1、配料⼯艺。

如配料的⽔温、加料的顺序、活性炭的吸附时间和温度、料液放置时间等。

2、物料稳定性

有的原料存在多晶型，不同晶型的稳定性是不⼀样的；有的原料对温度敏感；有的原料对pH敏感；有的原料对氧化敏感等。不稳定性物质的分解物很可能就是异物的来源。3、料液性质

料液的浓度是个很重要的因素，这个恐怕不需要强调了。此外，对于料液的pH稳定性也要给予⾜够的重视。⽐如，使⽤缓冲对时，分析课本上的三⼤原则要谨记：pka尽量接近于pH，尽量使缓冲⽐接近于1，浓度适当地⼤。4、辅料性质（如挥发性等）

最明显的就是盐酸、碳酸氢钠等例⼦。5、预冻

关于快冻、慢冻等⽼⽣常谈的话题不提也罢，倒是反复预冻有点意思。反复预冻可以减⼩由于成核温度差异造成的冰晶尺⼨差异及⼲燥速率的不均匀性，提⾼⼲燥效率和制品均匀性，强化结晶，使结晶成分和未冻结⽔的结晶率提⾼。⼤家可以在实践中揣摩⼀下它的妙处。6、升华

升华速度和温度对澄清度会有影响，我了解到的情况主要有以下两点。

第⼀，主要是⼀次升华期。如果率先⼲燥的上层物料温度上升得过快，达到崩解温度时，多孔性⾻架刚度降低，⼲燥层内的颗粒出现脱落，会封闭已⼲燥部分的微孔通道，阻⽌升华的进⾏，使升华速率减慢，甚⾄使下层部分略微萎缩，影响制品残留⽔分的含量，导致复⽔性、稳定性和澄清度同时变差。

第⼆，主要是⼆次升华期。⼩晶体由于具有很⾼的表⾯能，在热⼒学上是不稳定的，尤其是快速冷却过程中形成的⼩冰晶，在加热时有可能会发⽣再结晶，⼩冰晶之间相互结合形成⼤冰晶，使其表⾯积与体积之⽐达到最⼩，⽽⼤冰晶使冻⼲品外观不好，复⽔性差。因此，过⾼温度或过长时间地升华或保温，有时候会对某些品种不利，最明显的例⼦就是澄清度不合格。7、制品成型性、残留⽔

有的品种，不怕空⽓，就是怕温度或⽔分。⼀旦获得了⽔和温度，变化就很迅速了。8、真空、充氮

有没有抽真空，有没有充氮，能否将制品与氧⽓彻底隔离起来，避免缓慢氧化，有时候显得格外重要的。9、内包材。

最常见的例⼦就是胶塞。胶塞不仅可能吸附主药，还可能含有许多助剂，⽐如硫化剂。丁基橡胶药⽤瓶塞的⽣产过程中少不了硫化。在其硫化过程中，不同的硫化体系，其⽣成的交联键型和可迁移物质不同，这样胶塞在储存、⾼温消毒、药品封装中，低聚物的迁移性分⼦键联的稳定性均不同，从⽽影响药物的相容性。此外，在瓶塞的⽣产、加⼯，包装、储运等过程中，均不可避免地会发⽣瓶塞与设备之间，瓶塞与瓶塞之间摩擦，这些摩擦不可避免地产⽣了微粒。因此，作为制剂企业，如何避免胶塞清洗过程中的过多摩擦，也是车间技术⼈员需要注意的地⽅。还有瓶塞的透⽓性，透⽔性易造成对⽔份敏感的制剂吸潮变质。作为制剂⼚，我们⾄少要保证清洗以后的胶塞能得到良好的烘⼲。10、结晶原理

⽆论是⼩⽔针还是冻⼲品，都经常听见谁在求助某某品种出现澄清度或可见异物不合格。我猜想，有⼀部分原因可能与结晶有关。⼀般来说，浓度较⾼的料液中的可溶性粒⼦都具有成为结晶理论中的核前缔结物的可能，当具备⼀定的形成结晶的条件时，这些核前缔结物就会不断合并，形成晶核。晶核⼀旦产⽣，晶体就⽣长起来了。结晶原理告诉我们，⽆论是晶体⽣长线速率，或是晶体⽣长的质量速率，都取决于溶液的过饱和度或熔体的过冷度，取决于温度、压⼒、液相的搅拌强度及特性、杂质的存在等。

（1）搅拌能促进扩散加速晶体⽣长，但同时也能加速晶核的形成。

（2）温度升⾼有利于扩散，也有利于表⾯化学反应速度提⾼，因⽽使结晶速度增快。（3）过饱和度增⾼⼀般会使结晶速度增⼤，但同时引起黏度增加，结晶速度受阻。

（4）⾄于杂质，其作⽤机理则是⽐较复杂的。下⾯重点阐述：

⽆机的和有机的可溶性杂质，可以对过饱和度、新相晶核形成以及晶体⽣长产⽣很⼤的影响。

这些作⽤的机理也许是不同的，它既取决于杂质和结晶物质的性质，也取决于结晶的条件。当杂质存在时，物质的溶解度可能发⽣变化，因⽽最终导致溶液的过饱和度发⽣变化。溶解度变化的原因可能不同，既可能是出现盐析效应，溶液的离⼦⼒作

⽤，也可能出现化学相互作⽤。杂质也可能与所⽣成的新相晶粒直接作⽤。可能是杂质粒⼦直接参与核前缔合物的长⼤过程，也可能吸附于结晶中⼼的表⾯上。同时，成核的速度可能因此⽽减慢，也可能加快。杂质还可能导致结晶物质的晶形的变化，具体地说，导致晶⾯⼤⼩⽐例的变化。举例来说，从不含杂质的氯化铵溶液中结晶得到的是数枝状晶体，但是在含有杂质的氯化铵溶液中，树枝状的晶体分解为单独的箭形和⼗字形的连⽣体，甚⾄渐变为荷叶形、玫瑰花瓣形晶体，⾄于最终变成哪种形状的晶体，取决于杂质的浓度。晶⾯形状开始发⽣变化时的杂质浓度，称为限界浓度。（注意：晶形不同于晶体型，晶形的变化是指晶⾯⼤⼩⽐例的变化，晶⾯⼤⼩⽐例的变化⽆论如何也不会影响晶格结构，也就是晶型，⽆论晶⾯形状发⽣什么变化，晶格结构都是⼀样的。）

医药⽹络论坛战友“我的每⼀分钟都在思考”曾举了个肌苷⼝服液和肌苷注射液的例⼦，在此例中，尽管使⽤的肌苷原料都是药典标准，在配置过程中，加碳前仍旧能观察到溶液呈明显的乳光，但是，加碳吸附、过滤后溶液就变的澄清了。这是个最明显的例⼦，尚且可以通过滤膜除去，换成其他品种就没那么容易察觉了，常常令⼈感到难以理解，这就要靠技术⼈员根据不同品种、不同⽣产条件去积极探索了。冻⼲制剂经验总结

1、⽂献资料查阅。包括：其它剂型的质量标准；相关专利；欧洲药典及美国药典；期刊杂志中关于化学稳定性、⽔溶性等基础研究报道等等。

2、参照该主药的其它剂型，确定冻⼲制剂的pH值。

1）如pH值在3~10之间，且允许波动2个以上的pH值，例如pH值为3~5，并且，原料的pH值能稳定地在限定的pH值范围内，可以不调节pH值；例如曲克芦丁。

2）但如果允许波动的范围⼩于2个pH值，则要考虑通过缓冲溶液来控制，常⽤的缓冲对参照有关⼯具书；例如：盐酸纳洛酮。

3）如果缺乏相关资料，得做不同pH值溶液的稳定性试验及pH值对主药在⽔中的溶解度影响试验，根据试验结果确定pH值。例如黄芩苷葡甲胺。

3、考察主药在⽔中的溶解度。主要考察主药冻⼲剂规格量能否在1~2ml⽔中很好的溶解；可以考虑通过对pH值的调节，在保证稳定性前提下，提⾼其在⽔中的溶解度。例如：泮托拉唑（pH值为12）。

4、初步稳定性试验，影响因素包括：pH值、温度、抗氧剂、EDTA-2Na、通氮⽓或⼆氧化碳等。最好通过正交试验完成。根据试验结果确定冻⼲剂的各因素值。

5、测定共晶点。包括不加辅料、加不同辅料及不同⽤量辅料等。

6、辅料的选择。包括不同的辅料及不同⽤量的辅料。选择指标：成型性及复⽔性。7、除菌除热原条件筛选。因素包括：活性碳⽤量、温度、时间等。

8、考察辅料对含量测定的影响。⽀撑剂、缓冲剂、抗氧剂等辅料是否影响主药的含量测定及相关物质的限度检查。9、中试设计。中试条件与⼩试不完全⼀样，充分考虑各步骤的可操作性，确定中试⼯艺。中试注意事项：1）投料。为确保含量符合要求，常规是按105%投料；

2）配液完成，在灌装前，最好取样检测中间体溶液，重点是pH值、含量、澄明度；如果结果不符合要求，pH值可以直接调节，澄明度可以考虑多过滤⼀次，⾄于含量，如果低于90%或者⾼于110%，按操作失败处理，必须仔细查找原因；

3）灌装时，考虑到流动性的差异，实际装样量必须测定，不能以标⽰为准。例如，调节移液标⽰为2.0ml，移取400mg/ml的曲克芦丁溶液，实际转移量只有约1.8ml。10、个案分析⼀）、盐酸纳洛酮

问题⼀：盐酸纳洛酮损失约70%

可能原因：1）⽔溶液中的热稳定性很差，在配液的过程中⼤量损失；2）活性炭⾼度吸附。

探索：针对两条可能原因，分别做了热稳定性实验及活性炭吸附试验，结果：盐酸纳洛酮的热稳定性较好，排除第⼀条原因；0.06%量的活性炭能吸附约70%的盐酸纳洛酮。

解决⽅案：重新设计⼯艺，在配液及除热原时，先⽤活性炭处理其它辅料，过滤后再加⼊主药（盐酸纳洛酮）

问题⼆：在整个⽣产操作过程中，盐酸纳洛酮的冻⼲品，保持较好的形状，但最后，半真空压塞时，整个冻⼲品皱缩。可能原因：1）冻⼲品含⽔量较⾼，引起皱缩；2）pH缓冲剂影响成型

3）主药对成型的影响（这⼀条应该是⾸先考虑的因素，在实验室⼩试时，得出结论：在不加⼊任何辅料的情况下，⽀持剂⽢露醇的⽤量在20mg/⽀以上，能保证具有较好的成型性，⽢露醇的⽤量低于20mg/⽀，不能较好成型或不能成型）

探索：检测冻⼲品的⽔份含量为1.68%，符合冻⼲剂对⽔份含量的要求（不⼤于5%），初步认为，完全因为⽔份⽽引起皱缩的可能性较⼩；

配得缓冲液⼀份（0.2M磷酸氢⼆钠：0.2M柠檬酸6：14），分别将其⽤去离⼦⽔稀释10、15、50、100倍，测其pH值，分别为3.50、3.46、3.47、3.50、3.62；初步认为，该缓冲液稀释50倍时，能保持较好的缓冲能⼒。配得不同浓度的缓冲液，配液冻⼲，考察外观，各缓冲液的浓度如下：

1号不能成型，2⾄5号都能较好成型，继续留样考察，解决⽅案：调整缓冲剂的浓度，从稀释10倍到稀释50倍；⼆）曲克芦丁问题1：装量不准。

注射⽤曲克芦丁确定的规格为（标⽰量）400mg/2ml，⽤移液移取配制的曲克芦丁溶液，2.10ml（105%）灌装，连续冻⼲⼏批，发现装量每次⼤约是标⽰量的90%，要想保证送检合格，是肯定不⾏的，问题出在哪？

分析解决：⽤移液移取400mg/ml曲克芦丁溶液2.10ml，注⼊西林瓶中，然后⽤1ml注射器（或进样器）⼩⼼地将西林瓶中的溶液回吸，发现溶液量低于2.0ml！这可能是溶液浓度⾼，粘度⼤造成移取不准。调节移液，使移取量⽤1ml注射器回吸测量为2ml时为宜。⼤⽣产中采⽤同样的⽅法，连续⽣产了⼏批，平均装量为101%左右，⾮常理想。问题2：热原检查不合格。

连续⼏批⼩试（洁净⼯作台操作）及中试（GMP车间⽣产），产品检验，标⽰量、澄明度、⽆菌等均合格，唯独热原不合格。

分析解决：由于以前在洁净⼯作台操作都能保证热原合格，这次出现问题，开始怀疑⼯作台的过滤装置是否需要清洁（已经有1年多未换新了），后来转⾄车间⽣产，没想到⼜是热原不合格！

经冷静思考，决定从源头查找，打电话询问原料供货⼚家，答复是由于最近⽣产的货均发出去了，所以给发了⼀件较早批号的货，（原料检验没有⽆菌、热原项⽬，也就是说这批原料

也是合格品）。重新购买了⼀批原料，最近批号，并特别强调在⽆菌车间分装，⼀切OK。

楼主的纳洛酮以⽢露醇为⽀架剂，由于本品的规格很⼩，作为⽀架剂的浓度应该⾄少在3%左右才好，低于2%冻不成形很正常。规格⼩，⽽且主药⾃⾝的溶解度很不错，从⼀开始就应该考虑浓配法进⾏活性炭吸附。本品原料⾃⾝的pH在6-7之间，以⽢露醇为⽀架剂的确⽆法将pH控制在3-4之间，但楼主好像没有考虑使⽤其它⽀架剂⽽是直接以缓冲盐来控制，冻⼲品中加⼊缓冲盐通常都会造成共熔点下降⽽使冻⼲难度增⼤，很多⼚家的预冻温度都难以达到-40度，共熔点的下降有时会对⽣产带来较⼤的⿇烦。只要⽀架剂选择合适，冻⼲时以稀盐酸作为pH调节剂还是可以起到良好效果的，冻⼲之后也不会发⽣pH升⾼现象。

另外，楼主筛选处⽅时好像把所有的注意⼒都集中在⼯艺⽅⾯了，对于处⽅没有做过太多的考察，本⼈多次试验证明，盐酸纳洛酮和⽢露醇⼀起冻⼲后，其产品在⾼温下不稳定，有关物质会显著增加，⽽与其他⽀架剂⼀起冻⼲后就不会出现同样的情况，因此我认为⽢露醇作为⽀架剂是不合适的。阿奇霉素冻⼲粉针剂试制的实⽤⼯艺

本品系采⽤阿奇霉素⽆菌冻⼲粉针剂，按⼲品计算每mg效价必须>600阿奇霉素。其操作过程为：单位原料—称量—配剂—除菌过滤—灌装—半加塞—冷冻⼲燥—轧盖—灯检—贴签—⼊半成品库—待检合格—外包装—成品—⼊库。

本产品从西林瓶的清洗、灭菌到灌装，都在联动⽣产线上进⾏，只是配剂在局部百级的洁净室中进⾏，胶塞和铝塑盖的消毒在双扉灭菌柜中进⾏，使⽤时在万级洁净区的局部百级环境中进⾏操作。灌装后进⾏半加塞，装满⼀托盘后⽴即加套圈送⼊⼲燥箱冻⼲，待冻⼲结束后压塞、出柜送⼊轧盖、灯检、贴签。我们将试制的三批产品按药典进⾏全⾯检测，完全符合药典要求并作为GMP产品认证产品上报。还作为国家认证⼩组对冻⼲⽣产线通过GMP认证的验收依据。试制⼯艺过程如下：

1．在配制好的阿奇霉素粉针剂溶液要除菌过滤时，取消了常规的粗滤、精滤⼏道复杂⼯艺，⽽⼏种不同的孔径的滤膜重叠在

⼀起，全过程⼀次完成，达到了除菌效果，⽐分⼏次过滤造成损失要少得多，且药液澄清透明⽆⽑点，符合GMP要求。其具体的⽅法是：使⽤⼀只容量2000ml的筒式除菌过滤器，在滤器底部⽀撑板上先放⼀层绸布后，将ф0.2µm滤膜放在绸布上，再放⼀张绸布和ф0.45µm滤膜，把微孔滤膜孔径最⼤的放在最上⾯，在其上再放⼀层绸布，以免加药液时冲破滤膜，全部装好再蒸汽灭菌（>121℃，30分钟），使⽤前加灭过菌的纯⽔冲洗滤膜和连接收液管内壁，然后再作发泡试验，确定滤膜⽆破裂后，就可正式过滤药液，过滤速度可调节进⽓压⼒，由于容器装量有限，若药液量⼤，第⼀次滤完可继续加药液，继续除菌过滤，（2000ml筒式过滤器可⼀次除菌15000ml⾄20000ml药液或其它溶液），若扁型滤器也可采⽤同样⽅法只是附加⼀个贮液桶，通过实验确定最⼤过滤量后，可⼀次完成除菌。若要加活性炭进⾏吸附少量变性变质和⾊素的产品，最好以纸浆布⽒漏⽃粗滤去碳后，再以上述⽅法除菌。

2．使⽤不锈钢限位器。产品冻⼲后，在⼲燥箱内进⾏真空压塞封⼝时，为了不受产品的数量，各层搁板上可放置不锈钢限位器，使不同规格的产品都可同样进⾏压塞封⼝，保证产品⼩瓶不被压坏。

具体⽅法：先⽤游标尺测量好瓶⼦⾼度，再加上胶塞在瓶⼝上的1/2厚度就是不锈钢限位器的⾼度，如瓶⼦⾼度42mm胶塞在瓶⼝上⾼2mm，不锈钢限位器⾼度为43mm，冻⼲前就将以消毒的限位器放在搁板四个⾓，再放⼀个，这样就能保证压⼒的均匀，不受制品瓶⼦数量的。若同⼀产品使⽤⼏种不同规格的容器时，只要求每层搁板四个⾓上放置与容器相适应的限位器就

能做到⼀次压塞封⼝，确保每种规格产品质量，需要考虑两个问题：①全箱产品浓度⼀致；②药液在容器内的⾼度做到⼀致，就能确保产品残余⽔分符合规定的指标。

3．在容器⼩，冻⼲产品装量多的情况下，再⽆法⽤双倍⽔样法和真空压⼒回升法来确定冻⼲何时结束时，可采⽤注射⽤⽔与产品⼀起冻⼲，根据注射⽤⽔升华完毕就可确定产品冻⼲的结束时间。

具体⽅法是：若冻⼲⼀种从未接触过的产品⽤7ml的西林瓶冻⼲5ml的药液时，就可先取3只空瓶，先加注射⽔2ml进⾏冻结后再往每瓶中加4ml的药液放置在观察窗⼝边，若瓶底的冰升华完毕，就可结束冻⼲压塞，封⼝，其残余⽔分低于3%以下。原理是产品升华⽐注射⽔升华过程所受的阻⼒⼤，但此时冰升华的⽔⽓分⼦还必须通过药品的⼲燥层，当增加的2ml冰升华完，⽐单纯5ml药液升华后的含⽔量要更低⼀些。

4．在冻⼲过程中利⽤冻⼲机⾃⾝系统调节真空度，并控制在8-13Pa，⽽⼤部分时间真空泵不运转，全程时间可缩短6-8⼩时。在冻⼲最初阶段，真空泵⼀般停⽌30分钟起动⼀次，每次运转5-7分钟，但冻⼲后期真空泵每隔2-3⼩时才运转⼀次，时间约5分钟，节约了能源（⽔电）和机器的磨损，提⾼了产品的质量，降低了成本。

5．当某些产品溶液冻结后，由于蒸发⾯积⼤，瓶⼝⼩，⽆法使⽤半加塞冻⼲时，只好直接敞开瓶⼝冻⼲，待冻⼲结束后取出产品瓶，⽤⼿⼯⽆菌操作将丁基胶塞盖在瓶⼝上，任其⾃然摆放，再送⼊能⾃动压塞的冻⼲机⼲箱内抽真空2⼩时，真空度控制在40Pa左右时，再进⾏⾃动压塞封⼝，出箱后经⾼频⽕花真空检测仪，逐瓶检测，其真空率⾼达99.5％左右。例如：给＊＊＊公司加⼯冻⼲产品，⽤直径42mm⾼73mm瓶⼝内径12mm瓶⼦规格50ml，实际装量20ml，⾎浆在容器内的⾼度21mm。显然再⽤12mm直径的半加塞会延长升华时间，只好敞开瓶⼝冻⼲1300瓶⾎浆，待冻⼲结束后，将全部产品取出，⽤摄⼦夹上已消毒⼲燥好完整的丁基胶塞；逐瓶盖上重新整盘放⼊⼲箱搁板上，关上箱门，抽真空2⼩时，控制真空度在20-40Pa进⾏箱内⾃动压塞，取出⽤⾼频⽕花真空检测仪逐瓶检测，结果只有3瓶⽆真空，只占0.023％。另外加⼯＊＊＊产品，⽤7ml规格西林瓶，每瓶灌装5ml敞⼝冻⼲，共冻⼲1525瓶。冻⼲结束后取出；采⽤上述同样⽅法，出箱后经检测有8瓶⽆真空，占总量的0.525％。

6．在冻⼲箱对产品预冻时，由于产品共熔点温度低，冻⼲箱冷却温度达不到要求温度时，可利⽤产品在真空升华时的吸热，降低产品⾃⾝温度，使其冻结更坚实，不致因冻结不彻底，使产品加热升华时起泡，溢出瓶⼝造成冻⼲⽆法继续进⾏并且造成重⼤损失。例如：我们在冻⼲＊＊＊产品时，该产品共熔点温度-45℃——-50℃，但设备搁板只能降温⾄-38℃— -39℃，加热就冒泡，我们就只好抽空2⼩时，产品温度降⾄-45℃，从⽽解决了该产品的冻⼲难题。最近我们给＊＊＊加⼯⼀种冻⼲产品，要求产品温度低于-40℃，但由于当时室温⾼达40℃，冷冻机冷凝器⽔温28—30℃，当两台制冷机使冷阱降温到-43℃时，开始抽真空，突然冷阱泄漏使⼤量空⽓进⼊冷阱，其温度回升到-20℃，制品温度也回升⾄-33℃。这种情况下两台制冷机只有集中向冷阱制冷使冷阱温度⼜降⾄-43℃，重新开始抽真空2⼩时后，产品温度靠⾃⾝升华吸热从-33℃降⾄-40℃，在不影响产品质量的前提下最终完成了该产品冻⼲任务。详见下表：产品⾃⾝吸热降温统计表

东富龙冷冻⼲燥技术介绍

冻结真空⼲燥（以下简称冻⼲）是⼀个稳定化的

物质⼲燥过程。是将含⽔的物质，先冻结成固态，⽽后使其中的⽔分从固态直接升华变成⽓态排除，以除去⽔分⽽保存物质的⽅法。溶液状态的产品经冷冻处理后，先后经过升华和解吸作⽤，使产品中的溶剂减少到⼀定程度，从⽽阻⽌微⽣物的⽣成或溶质与溶剂间的化学反应，使产品得以长时间保存并保持原有的性质。

真空冷冻⼲燥法是液态→固态→⽓态的过程。在冻⼲过程中，溶质颗粒之间的“液态桥”已被冻成“固态桥”，两颗粒间的相对位置已经被固定下来，并且两颗粒之间不存在⽓液界⾯的表⾯张⼒。随着溶剂的不断升华，“固桥”不断减少，但两颗粒之间的相对位置已不再发⽣变化，直⾄“固态桥”完全消失。⽔和溶液的性质

⽔有三态，固态、液态、⽓态。三种状态可以相互

转化。对应0 ℃、610Pa 以下所有过程，只要符合⼀定的条件都可成为升华过程。物质有固、液、汽三态。物质的状态与其温度和压⼒有关。如图所⽰，⽔(H2O ）的状态平衡图。图中OA、OB 、OC 三条曲线分别表⽰冰和⽔、⽔和⽔蒸汽、冰和⽔蒸汽两相共存时其压⼒和温度之间的关系。分别称为溶化线、沸腾线、升华线。此三条曲线将图⾯分成I 、II 、III 三个区域，分别称为固相区、液相区和⽓相区。箭头 1 、2 、3 分别表⽰冰溶化成⽔，⽔汽化成⽔蒸汽和冰升华成⽔蒸汽的过程。曲线OB 的顶端有⼀点K ，其温度为374 ℃，称为临界点。若⽔蒸汽的温度⾼于其临界温度374 ℃时，⽆论怎样加⼤压⼒，⽔蒸汽也不能变成⽔。三曲线的交点O，为固、液、汽三相共存的状态，称为三相点，其温度为0.01 ℃，压⼒为610Pa 。在三相点以下，不存在液相。若将冰⾯的压⼒保持低于610Pa ，且给冰加热，冰就会不经液相直接变成⽓相，这⼀过程称为升华。溶液的冷冻⼲燥过程

冻⼲溶液⼀般都是配置成含固体物质4%-25%的稀溶液。溶液⾥⽔的组成：1、⼤部分⽔是以⽔分⼦的形式存在于溶液中的⾃由⽔。

2、少部分是吸附于固体物质晶格间隙中或以氢键⽅式结合在⼀些极性基因团上的结合⽔。

3、固定于⽣物体和细胞中的⽔，⼤部分也是可以冻结和升华的⾃由⽔。也含有⼀些不能冻结、很难去除的结合⽔。

冻⼲的⽬的就是在低温、真空环境中除去物质中的⾃由⽔和⼀部分吸附于固体晶格间隙中的吸附⽔。冻⼲过程分为以下⼏个步骤：

预冻结：预冻是将溶液中的⾃由⽔固化，赋予⼲后产品与⼲燥前有相同的形态，防⽌抽空⼲燥时起泡、浓缩、收缩和溶质移动等不可逆变化发⽣。

溶液在冻结过程中，需过冷到冰点以下，其内产⽣晶核以后，⾃由⽔才开始以纯冰的形式结晶，同时放出结晶热，使其温度上升到冰点，随着晶体的⽣长，溶液浓度增加，当浓度到达共晶浓度，温度下降到共晶点以下时，溶液就全部冻结。

冷却速度愈快，过冷温度越低，所形成的晶核数量越多，晶体来不及⽣长就被冻结，形成的晶粒数量越多，晶粒也细。冷却速度慢，形成的晶粒数量越少，晶粒也粗⼤。冻⼲制品升华前，必须冻结到⼀定的温度，这个温度应设在制品的共熔点以下10⾄20℃左右，如不经过预冻直接抽真空，当压⼒降到⼀定程度时，液体就会被抽去。这种情况也叫蒸发，这种蒸汽叫做不饱和蒸汽，如果制品冻结不实⽽抽真空，液体中的⽓体迅速逸出⽽引起“沸腾”的现象。制品如在“沸腾”中冻结，有部分可能逸出瓶外，引起药物损失或使制品表⾯凹凸不平。由此可见，共熔点的温度是保证产品正常⼲燥的最安全的温度，只能⽐它低，不能⾼于共溶点温度。升华⼲燥（⼀次⼲燥）

将冻结后的产品置于⼀闭的真空容器中加热，其冰晶就会升华成⽔蒸⽓逸出⽽使产品脱⽔⼲燥。⼲燥是从外表⾯开始逐步向内推移的，冰晶升华后残留的空隙变成尔后升华⽔蒸⽓的逸出通道。升华所需的热量由以下⼏种途径得到：固体的传导，辐射，

⽓体的对流。

产品升华时受以下⼏个温度：

产品冻结部分的温度应低于产品共溶点的温度。产品⼲燥部分的温度要低于其崩解温度或容许的最⾼温度（不烧焦或性变）。最⾼搁板温度。解析⼲燥（⼆次⼲燥）

第⼀阶段⼲燥是将⽔以冰晶的形式除去，因此其温度和压⼒都必须控制在产品共溶点以下，才不使冰晶溶化。对于吸附⽔，由于其吸附能量⾼，如果不提供⾜够的能量，⽔就不可能从吸附中解析出来。为了使解析出来的⽔蒸⽓有⾜够的推动⼒逸出产品，必须使产品内外形成较⼤的蒸汽压差，所以箱体内要保持⾼真空。第⼆阶段⼲燥后，产品残余⽔分的含量⼀般可以控制在0.4%-4% 之间。冻⼲过程的⼏个关键概念共晶温度

⼏种物质组成的混合溶液，在冻结过程中，开始时某些组分结晶析出，使剩下的溶液浓度发⽣变化。当达到某⼀温度或温度区域时，其液态和所形成的固态中的组分完全相同，这时的溶液称为共晶溶液，这时的温度或温度区间称为该溶液的共晶点或共晶区，也称为完全固化温度，它是产品在冷却过程中从液态结束转向固态的最⾼温度。共晶温度为冻⼲过程中预冻应达到的最⾼温度，⼀般预冻过程应低于其共晶温度10-20℃。共溶温度

固态混合溶液在升温融化过程中，当达到某⼀温度时，固体中开始出现液态此温度称为溶液的共溶点，或称开始溶化温度。它是产品升温过程中从固态开始出现液态的最低温度。在⼀次⼲燥中物料冻结层温度⼀定要低于共溶点。

共晶点的测定有电阻测定法、热差分析测定、低温显微镜直接观察、数字公式计算测定。溶液冻结过程中，由于离⼦的漂移率随温度的下降⽽逐步降低，电阻增⼤，只要有液体存在，电流就可流动，⼀旦全部冻结，带电离⼦不能移动，电阻会忽然增⼤，根据这个原理，测出溶液的共晶点。塌陷温度（崩解温度）：

冻⼲时物料中的冰晶消失，原先为冰晶所占据的空间成为空⽳，因此冻⼲层呈多孔蜂窝状海绵体结构。此结构与温度有关。当蜂窝状结构体的固体基质温度较⾼时，其刚性降低。当温度达到某⼀临界值时，固体基质的刚性不⾜以维持蜂窝状结构，空⽳的固形物基质壁将发⽣塌陷，原先蒸汽扩散的通道被封闭，此临界温度称为冻⼲物料的崩溃温度或塌陷温度。玻璃化转变温度：

当温度降低时，液态转变为固态，有两种不同状态：晶态和⾮晶态。在⾮晶态固体材料中，原⼦、离⼦或分⼦的排列是⽆规则的。因为⼈们已习惯将融化物质在冷却过程中不发⽣结晶的⽆机物质称为玻璃，所以后来逐渐地将其他⾮晶态均称为玻璃态。由于在药品冻⼲中要求更加严格，希望药品在冻⼲过程中处于玻璃化温度以下。但这⾥玻璃化转变温度不是指完全的玻璃化，因为完全的玻璃化是指整个样品都形成了玻璃态，实现完全玻璃化要求极⾼的降温速率，⼏乎是不可能的。冻⼲过程的玻璃化温度指最⼤冻结浓缩液的玻璃化转变温度。因为在冻结过程中随着冰晶的析出，剩余溶液的浓度逐渐增加，当达到⼀定浓度时，剩余的⽔分不再结晶，此时的溶液达到最⼤冻结浓缩状态，对应的温度称为最⼤冻结浓缩液的玻璃化转变温度。冻⼲的三个关键要素⼀、处⽅

确定处⽅是最关键的步骤。

溶液的组成关系到冷冻、升华等步骤的实施。处⽅包括：

活性成分；赋形剂；⼯艺⽤⽔。⼆、重要的热⼒学性能:(冻⼲⼯艺曲线)

过冷的程度；结晶的程度；崩解温度或共晶温度；亚稳状态间隙物质的相变化；溶液的结晶热；间隙物质的熔化温度。三、好的冻⼲机

满⾜GMP要求；性能卓越；能量随意调节；重演性强。冻⼲曲线的制定

冻⼲曲线是表⽰冻⼲过程中产品的温度、压⼒随时间⽽变化的曲线。冻⼲曲线的形状与产品的性能、装量的多少、分装容器的种类、设备条件等许多因素有关。制定冻⼲曲线，主要确定以下参数：a、预冻速率

预冻速率的快慢，对产品中晶粒的⼤⼩、活菌的存活率和升华速率有直接影响。慢冻晶粒⼤，产品外观粗糙，不易损伤活菌，但升华速率快。速冻晶粒⼩，产品外观细腻，升华速率慢。b、预冻温度

制品温度应低于其共溶点5-10℃。c、预冻时间

预冻所需时间要根据不同的具体条件⽽定，总的原则是应使产品各部分完全冻牢。在制品温度降到预定的最低温度后，还需在此温度下保持1-2h，才能进⾏升华。d、冷凝器降温时间和温度

冷凝器温度的⾼低，应根据制品升华的温度⽽定。升华温度低，相应要求冷凝器的温度也低。升华的最佳速率是在产品升华温度的饱和蒸汽压⼒的⼆分之⼀左右。过低的压⼒不仅不能加快升华，相反还会向产品的供热性能差，降低升华速率。e、升华速率和⼲燥时间

升华速率主要由给搁板的供热能⼒和冷凝器的捕⽔能⼒⽽定。只要⼲燥箱内的压⼒维持在允许的最⾼压⼒下，升温速率就可提⾼。⼀次⼲燥时，可粗略的以每⼩时⼲燥制品厚度1mm 计。可以根据下列现象来判断：1、⼲燥层和冻结层的交界⾯达到瓶底并消失。2、产品温度上升到接近导热油的温度。

3、⼲燥箱内压⼒下降到冷凝器的压⼒，两者接近且压⼒维持不变。4、关闭中隔阀，箱内压⼒上升速率与⼲箱的泄漏率接近。上述现象发⽣后，再延长0.5-1h，⼀次⼲燥结束。

⼆次⼲燥时，产品的温度可提⾼到允许的最⾼温度以下，使结合⽔和吸附于⼲燥层中的⽔获得⾜够的能量，从分⼦吸附中解析出来。⼆次⼲燥的时间为⼀次⼲燥时间的0.35-0.5倍。要不断去优化冻⼲⼯艺曲线：⼀个好的冻⼲⼯艺应是个性化的，具有产品质量稳定、时间短、能耗低的特征。在冻⼲⼯艺研究中，应⽤化学、分⼦学的观点去观察问题，⽤机械、电⼦、计算机的⽅法去控制问题。