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人脑胶质瘤中miRNA的差异表达与预后关系的Meta分析

张志勇、张晋霞2，李林、张宏伟3,付爱军1

Differences in human glioma and prognosis Meta - analysis of miRNA expression

Zhang Zhiyong1, Zhang Jinxia2 ,Li Lin1, Zhang Hongwei3 ,Fu Aijun1

1 Department of Neurosurgery Department of Neurology, North China University of Science and Technology Affiliated Hospital, Hebei Tan- gshan Q63QQQ, China；2 Department of Neurology, Peoples Hospital of Zunhua, Hebei Zunhua Q2QQ, China.

【Abstract 】Objective: To evaluate the difference of miRNA expression in human with glioma prognosis by Meta -analysis method. Methods：To search the Chinas HowNet database( CNKI) ,Wanfang database,Superstar database,

【收稿日期】2017 -04 -13

【基金项目】2016年度河北省医学科学研究重点课题（编号:20160226)

【作者单位】1华北理工大学附属医院神经外科;2神经内科，河北唐山063000

3遵化市人民医院神经内科，河北遵化0200

【作者简介】张志勇（1976 -),男，山西晋城人，副主任医师，博士，主要从事脑肿瘤、脑血管病临床与基础研究。E - mail:zhangZhiy67@ 163.

• 28 •张志勇，等人脑胶质瘤中miRNA的差异表达与预后关系的Meta分析

VIP database, Web of science,PubMed. Inclusion and exclusion criteria in accordance with literature screening select­ed literature, evaluate the quality of the literature, the literature to extract relevant data, use RevMan5. 2. 3 Meta-a­nalysis of the included studies. Results: Eventually included seven documents， a total of 901 cases of glioma study， in­eluded in the basic statistical characteristics of literature, QUADAS2 evaluation criteria shown to have a higher qualityof the included studies Egger and Begg test showed no obvious publication bias,brain glial tumors of miRNA on over­all survival in patients with combined risk ratio of 1.65(95%CI:1. 17 〜3.49，P <0.05). C〇nclusi〇n:The expres­sion of miRNA on glioma patients have greater prognostic value.

【Key words 】glioma，miRNA，Meta - analysis

Modem Oncology 2017,25(18) ：27 -2900

【摘要】目的:利用Meta分析方法对imRNA的差异表达与人脑胶质瘤预后的关系进行评价。方法:对中国 知网数据库（CNKI)、超星数据库、Web of sclence、PubMed等进行检索。按照文献纳人和排除标准筛选人选文 献,对文献质量进行评价，提取文献中相关数据资料，使用RevMan5. 2. 3对纳人文献进行Meta分析。结果： 最终纳人7篇文献，共计901例脑胶质瘤研究对象，统计纳人文献的基本特征,QUADAS2评价标准显示具有 较高质量，纳人文献Egger和Begg检验结果显示未出现明显的发表偏倚，脑胶质瘤中imRNA的表达对患者总 生存时间的合并风险比为1.65(95% CI: 1.17 ~ 3.49 ,P <0. 05)。结论:miRNA的表达对脑胶质瘤患者预后评 估具有较大的价值。

【关键词】脑胶质瘤;miRNA; Meta分析【中图分类号】R739.41

【文献标识码】A

DOI： 10. 3969/j. issn. 1672 -4992.2017.18. 010

【文章编号】1672 -4992 - (2017)18 -27 -04人脑胶质瘤是一种临床上较常见的原发性脑肿瘤，现在 临床上有多种治疗脑胶质瘤的方法,但是预后效果均不理 想[1]。采用手术治疗不可能将肿瘤全部切除,采用化疗药物 对患者进行化疗需要受到血脑屏障的阻碍作用，使化疗药物 难以完全到达胶质瘤部位[2'3]。而且,胶质瘤具有较高的异 质性，发病原因尚不明确，临床进展缓慢也是导致脑胶质瘤 诊疗困难的原因。近几年随着分子生物学技术的发展和相 关研究的深人，发现一种与脑胶质瘤密切相关的高度保守的

基因调节因子microRNA( miRNA) [4'5]。本研究对人脑胶质 瘤中imRNA表达水平与预后的关系进行Meta分析，系统的 评价imRNA在人脑胶质瘤患者预后评价中的重要程度，以 下是具体报告。1

资料与方法

1.1文献检索

通过计算机对万方数据库、中国知网数据库（CNKI)、超 星数据库等进行中文检索。中文检索词是“nuRNA”、“人脑 胶质”、“预后”。对 Web of science、PubMed、High Wire 进行 英文检索,英文检索词为“miRNA” or “micro RNA” and “gli­oma” or “glioblastoma” and “prognosis” or “micro RNA” and

1.4.1

数据提取分别通过2名研究人员对数据进行提

取，提取的方式是运用标准化数据提取方式，包括miRNA检 测方法、分析方法、纳人例数。同时分析单因素和多因素Lo­

gistic 回归模型计算 OR 以及 95% CI。1.4.2

质量评价

2

名研究人员分别使用QUADAS2评价

标准对本研究纳人的相关文献进行质量评价，过程单独完 成，如遇分歧,通过讨论达成一致或咨询第3方相关专家后 决定。

1.5统计学处理

处理纳人文献运用的软件是Meta分析软件Rev- Mat^.2. 3。 根据分析指标的异质性的不同，使用固定效应模

型的标准是/2在25%之下，这时具有较小的数据变量的异 质性;运用随机效应模型的标准为/2在25%至50%之间，这 时具有较大的数据变量的异质性;如果/2在50%以上，说明 数据变量异质性较大，如果显示数据变量具有异质性，第一 步就是对出现异质性的原因进行分析,分析的方式可以使用 敏感性分析方式。通过相对优势比统计分析结果。合并HR 和95% CI,当合并文献的HR 95% CI在1以上，也就证实了 影响脑胶质瘤患者预后重要因素为脑胶质瘤中出现高水平 表达的miRNA;但是当合并HR的95% CI在1以下时，也就 说明脑胶质瘤患者预后和脑胶质瘤中高水平表达的imRNA 没有关系。2 结果 2.1检索结果

第一次检索得到文献248篇，然后进行挑选，挑选的标 准是纳人和排除标准，获得8篇文献，其中1篇无法获得数 据资料,所以最终人选7篇文献。文献筛选流程图见图1,人 选文献的详细情况见表1。

2.2纳入文献的基本特征及质量评价

本研究共纳人7项研究，总计901例脑胶质瘤研究对 象，对于预后评估研究的详细基本特征见表2。运用QUA-

DAS2评价标准评价选人的文献,如果纳人的研究均与QUA-

“Astrocytoma”。文献发表时间为2000年1月至2015年12 月。

检索式:篇名=(人脑胶质瘤+脑胶质瘤+星形细胞瘤）

* (微 RNA+miRNA + micro RNA) * (Prognosis)。TI = “ gli­oma” or “glioblastoma” or “Astrocytoma” and “miRNA” or “micro RNA”。

1.2纳入标准

选取的研究原文需符合以下要求:人脑胶质瘤nuRNA 的表达与预后的关系;可以提取到可用的临床数据。1.3排除标准

非人脑胶质瘤的研究;动物或人脑胶质瘤细胞系的相关 研究;临床治疗数据资料不完整;综述或分析类研究。1.4方法

现代肿瘤医学 2017 年 9 月第 25 卷第 18 期 DAS2中的4项以上相符，说明该研究质量较高

MODERN ONCOLOGY，Sep. 2017, VOL. 25，NO. 18• 29 •

表2 miRNA对脑胶质瘤患者预后评估研究基本特征

Tab. 2 The basic characteristics of miRNA on the prognosis of glioma pa­

tientsResearcherZhi[6]Hermansen[7]Qi[8]Wu[9]Barbano[10]Shi[11]Zhang [12 ]

AnalysisMultiMultiMultiMultiMultiMultiMulti

HR1.8821.5451.7533.171.191.6341.836

LCI1.071.0021.22.391.011.0831.058

UGI3.3082.3813.1524.1791.412.4673.424

注:Multi:多因素COX回归；HR:风险比；LCI:可信区间下限;UCI:可信区间上限D

Note ： Multi ： Multi factor COX regression ； HR ： Hazard ratio ； LCI ： Lower

图1 文献筛选流程图

Fig. 1

Document screening flow chart

limit of confidence interval ；UCI： Upper limit of confidence interval.

表1 miRNA对脑胶质瘤患者预后评价入选文献情况

Tab. 1 ResearcherZhi[6]Hermansen[”Qi[8]Wu[9]Barbano[10]Shi[11]Zhang [12 ]

The evaluation of miRNA on prognosis of glioma patients

Year2010

CountryChina

Cases1241931201521917051

MethodsqPCRqPCRqPCRqPCRqPCRqPCRqPCR

SampleTissueTissueTissueTissueTissueCerebrospinal fluid

Blood

〇

SE(log[RR])

0.1

-

0.2 -

2013Denmark20122013201420152015

ChinaChinaItalyChinaChina

0.3 - 0.40.5

RR

100

0.010.1

图2偏倚分析漏斗图

Fig. 2 Bias analysis of funnel charts

2.3发表偏倚

对纳入文献进行Egger和Begg检验，结果显示未出现明 显的发表偏倚。详细结果见表3和图2。2.4 miRNA的表达与脑胶质瘤预后的关系

对纳入的7篇文献进行miRNA的表达与脑胶质瘤预 后关系的分析，研究之间异质性比较明显（异质性检验: P = 0.001 2，J2 = 65.9% )，所以通过随机效应模型对结果展 开分析，结果显示，胶质瘤中miRNA的表达与患者的总生存期 呈现负木眹（1111 = 1.65,95%(：1为1.17~3.49,/)=0.001), 详细结果见图3。

Tab. 3

表3纳入文献数据偏倚评价结果

The results of the literature data bias evaluation were includedTest itemsEgger(P)Begg(P)

Effect of miRNA

Effect of miRNA

expression on the OSexpression on the PFS

0.21140.2233

0. 68420.5936

注:OS:总生存期;PFS:无进展生存期D

Note ： OS ： Overall survival; PFS ： Progression free survival.

Study IDZhi(2010)Hermansen(2013)Qi(2012)Wu(2013)Barbano(2014)

♦

Shi(2015)Zhang(2015)Total

0.01 0.1

10 1001---■—

—一

Hi?(95°/〇Ci)1.59(1.36,1.94)1.46(1.26,1.83)1.76(1.26,2.18)1.54(1.29,2.01)1.79(1.36,2.74)1.16(1.17,7.73)0.97(1.36,2.)1.65(1.17,3.49)

Weight(%)15.3415.469.0615.3414.8814.9614.96100

图3 miRNA的表达与脑胶质瘤患者总生存时间的合并风险比森林图

Fig. 3

The forest map of expression of miRNA and glioma patients overall survival time of the risk ratio

• 2900 •

张志勇，等人脑胶质瘤中rmRNA的差异表达与预后关系的Meta分析

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3讨论

脑胶质瘤是一种临床上最常见的原发性肿瘤，其发病率

占脑和中枢神经系统恶性肿瘤的81% [13]。虽然最近几年不 管在靶向治疗、手术治疗还是放化疗等治疗方式上的发展都 十分显著，然而并没有改变目前脑胶质瘤患者预后差的现 状[14],脑胶质瘤仍然是以复发率高、浸润性强及预后不良为 主要特征。所以对脑胶质瘤患者预后的评价及预测具有非 常重要的临床意义。

小分子RNA(micro RNAs,miRNAs)由15到25个核苷 酸组成,是一类小片段非编码RNA，在很多生理和病理过程 都能够调整基因表达情况。研究人员研究后发现,nuRNAS 能够控制产生肿瘤以及肿瘤的发展[15]。截止现在,有研究 发现,和脑胶质瘤患者肿瘤的凋亡、复发、浸润以及增殖有密 切关系的miRNAs有30种之多[16]。

对于脑胶质瘤与nuRNAs的相关研究主要集中在对于 miR -21及miR -22的研究,miR -21能够促进肿瘤产生新

生血管。研究结果显示脑胶质瘤患者血清和脑脊液中nuR -21的表达水平与非肿瘤对照组相比较明显升高，从而表明 nuR -21表达水平可以辅助诊断脑胶质瘤，也有研究人员将 imR-21表达水平用作脑胶质瘤预后评估，Lakomy等人在

2011年发表文章表示包括miR-21在内的4种miRNAs与 脑胶质瘤总体预后呈现密切的相关性[17]。Clafr6等人[18]使 用微阵列技术将nuRNAs在胶质瘤不同级别的标本与手术 界定的肿瘤周2厘米的“正常脑组织”中表达的差异进行比 较，结果显本11^11-1013、111111-130&、111111-221、11^11-12513- 1 ,miR - 125b - 2、miR - 9 - 2、miR - 21、miR - 123 和 miR - 25等imRNAs的表达与正常脑组织比较有所上升；而!!!^- 128a、miR - 181c、miR - 181a 和 miR - 181b 等表达与正常脑 组织比较有所下降。

有研究人员表示，miR -21不仅存在于脑胶质瘤细胞 中，在血管组织中也有表达，所以采用将nuR -21水平作为 预后评价和预测的指标应严格的将肿瘤组织及血管区分 开[19]。本研究中纳人的文献5篇研究标本来源于组织，其 余2例为脑脊液和血液。近几年对于imR - 21关系着脑胶 质瘤出现和发展,同时越来越多的研究开始关注诊断和预后 评价[2°]，但是对于nuR -21表达水平与预后评价的相关研 究及临床资料依然较少。本研究总结了脑胶质瘤预后评价 与miRNAs表达相关性的文献，显示miRNAs的高表达与患 者预后总生存期评价呈现负相关性。imRNAs表达差异与预 后相关性的研究可以为脑胶质瘤患者选择最适合的治疗方 案及临床决策提供重要的依据,提高脑胶质瘤患者的预后状 况。

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(编校:谈静）