对乙酰氨基酚合成路线

对乙酰氨基酚合成路线如下:

(1) ;以磺酸基偶氮苯酚原料 在60-80度，同时将硫酸亚铁稀溶液和氨水加入

到(I)磺酸基也可以在间位的悬胶液中，然后用乙酸酊处理，得本品，同时交替地 将邻磺酸苯偶基对苯酚(I)边搅拌边分批加入到50-60温度的含有粉末的状铁和盐 酸的悬浮液中，然后将以上混合物用乙酸酊处理，如上进行反应，即得\\_(4一疑基

苯基)乙酰胺溶液可用氯化钠盐析或浓溶液中结晶岀(II)

(2) :对硝基苯酚为原料:首先将对硝基苯酚还原得对氨基苯酚，再加入盐酸得

到对氨基苯酚的盐酸盐，然后将此产物在5~20温度用氨和乙酸酊处理得本品。 2 ◎幌凹H。◎叭竺昱屮◎

! 5-20护

(3) :将220g对硝基苯酚,80g异丙醇,140g水和0. 22g3%d Pb/C强化剂的混

合物在压力585kPa.温度为110度时热压处理8min并在59min内加入180g乙酸 酊，然后再保持压力585KPa,温度110度53min.即可得本品，收率90%。

AC,0

3%Pb/C

HO

NHCOCHj

(4) 以对亚硝基苯酚为原料，将原料在pb/C作出催瑞化剂侠，使在与乙酸异丙

酯，乙酸和乙酸酊的混合物抬那个进行氧化，然后将此产物在5'20温度时氨和乙 酸酸处理即得出品

PVCg山QHCOOCCHj

*HO

HOAc.AcjO

-o-

NHCOCH3

(5) 将对亚硝基苯酚用硫化钠还原，所得对氨基苯酚进行乙酰基化，所得粗品

用氧化剂(如:浓HN03)的水溶液处理，并且加活性炭搅拌，用氧化铁除去活性炭。 从脱色后的溶液中得85^95%的N-(4-疑基苯基)乙酰胺，即本品。

(6) 以乙酸苯酯为原料 将乙酸苯酯加入氟化氢-乙酸酊中，经傅瑞斯重排得到

对疑基苯乙酮，或者将苯酚进行对疑基苯乙酮。对疑基苯乙酮在乙醇-氨系溶液中 用盐酸轻氨处理，可得99%的对强基苯乙酮胯，以上酮胯在二氧化硫中用亚硫酰 二氯进行贝克曼重排，即得本

品，收率88. 7%o

fA-ococH,

OCOCH3

■

SOCI “so】 HC

^O -NHCOCH3

柳•克乙朋化\\

⑺：以H-ZSM-5沸石作催化剂，在无溶剂条件下山对苯二酚和乙酰胺为原料直 接催化合成对乙酰氨基酚。在催化剂用量为30%对苯二酚和乙酰胺摩尔比为

1:3.0,反应温度300。C反应时间2・5h的条件下，对苯二酚的转化率达到 98. 7%,且产物对乙酰氨基酚的选择性为90. 3%

OH

NHCOCH,

(8):(采用APAP的一步合成法)以苯酚为原料，以聚磷酸为催化剂，与冰醋酸

和NH20H的衍生物或盐，在80度反应后用冰水处理，再用10%氢氧化钠调节pH值

到4,经回流，冷却，萃取等步骤得APAP,纯度可达98%。反应式为：

(9)以对硝基氯苯在氢氧化钠溶液中水解，得到对硝基苯酚。此产物再与硫

酸，硼酸和锂混合后，进行氢化，所得对氨基苯酚进行乙酰化后，的本品。

(10) 以对氨基苯磺酸为原料用氨处理对氨基苯磺酸酯和苯胺的硫酸盐的稀溶

液，调节pH3~5,然后蒸憾除去苯胺。接着在20?,用氨水调节pH等于5。用乙酸 酊将对氨基苯酚进行乙酰化，产物中含95%的N—(4—羟基苯胺)乙酰胺和1. 4%的

N-

乙酰苯胺。分离后，得本品。

H3N

OSO5H

Ac>O

■

(11) 以疑基偶氮苯为原料 在氢氧化钠稀裕液中，苯胺与已重氮化的苯胺偶合 化并酸化，得对疑基偶氮苯沉淀。此产物在温度低于60?,压力位

15000\"30000kg/m?的条件下，用Pd/C作催化剂，在屮醇中氢解后，不反应的苯胺

用水蒸汽蒸懈法除去，于乙酸中用乙酸酊处理，的本品，收率95\"98%o

Pd/CQHQH

H0鵲晁 KO-^-NHCOC^

(12) :以硝基苯酚为原料，在稀硫酸中，电解还原硝基苯得到对氨基苯酚后， 硫

酸用碱土金属的碳酸盐后氢氧化物中和至pH为1. 5~4. 9o过滤分离出不溶于水 的硫酸盐后，滤液萃取，脱色,用乙酸酊乙酰，得85%的本品,mp. 167^171?

CH

g© 出沁 H0ONHC°\\

(13以对氨基苯酚为原料 于85^90?时，将109g对氨基苯酚溶于635ml 10%的酷

酸中，用0. 2gNa2S204, 0. 5N&2S03和9. 3g炭处理。温度保持在95?,在加入

0. lgNaS204,过滤，5min内加入114g乙酸酊到滤液中，温度降至85?,得］10g

本品，纯度大于99%。

, ClijCOOH

—2 --------------- —> H0

HHOOCH

AcjO

)

(14) 以对氨基苯酚为原料在70?时，lmol对氨基苯酚与25ml水的混合物用 1.

lmol乙酸酊处理，5min后，冷却至15?,过滤。剩余物用氨水调节pH至6・5, 然后用 10g Fe-free-Noritc

处理，于80?保持5min,过滤，冷却，得94%的本品。

HjO.AcO NllaOH Fc-C

HO《 VNH； ------------ : ---------------- - ------- - VNHCQCHJ

\\=/

70\"C

PH-^5

80 X?

(15) :以对苯二酚为原料 将1. 00g对苯二酚，0. 78g乙酰胺和0. 38g粉末状的 HZSM-5沸石装在一个真空封闭的Carius管子中，300?加热lh，即得本品，此催 化

剂对本品的选择为45. 9mol%,对苯二酚的转化率为93.6%。若用Ti-Silicalite 作催化剂，对本品的选择性为67. 5 mmol%,对苯二酚的转化率为90.08%。

(16) :以乙酸对氨基苯酯为原料 将7. 50g乙酸对氨基苯酯，15g仲丁醇和 600mg

乙醇的混

合物在100?加热5h ,接着真空蒸憎溶剂，得7.g粗的晶体，其中含95%的

N-(4-羟基苯基)乙酰胺。此晶体在乙酸乙酯液中重蒸镭，得纯的本品。催化剂可用:

一水合对中苯磺酸，六水氯化铝，四氯化钛，苯屮酸或屮磺酸等。

OCOCHj

♦I' J fr?,HOAc _ >|Q loor

NHCOCH3

(17) :以N-苯基

乙醸胺为原料 将1350mgN-苯基乙酰胺，6ml乙晴，70ml pH为 5. 8的0. lmol/L的酷酸盐缓液270mgFecl3・6H20和584mgEDTA*2Na在釦槽混合。 PH为7时，电压为

0. 14V,电流5mA。用氢氧化钠碱化，用乙醴萃取，水溶液用盐 酸酸化，氯化钠饱

和，再用乙瞇萃取。萃取物在二氧化碳中，在HF2S4板上用薄层 色谱法分析，用

45:4:8的苯-醋酸-甲醇展开，0. lmol/L的氢氧化钠洗提，得本品 83. 7mg,另有邻位乙

酰氨基苯酚52. lmg.间位乙酰氨基苯酚22. 2mg. 歹飞 CHiCN.FYh6MO.EDTA 2Ra 歹飞 O-瞅叫吩&计叩“也‘的叭。％

(18) :以苯酚为原料在250ml三口烧瓶中加入15ml水，llg苯酚，再加入5ml 水搅

拌，然后加入12g亚钠和60ml水的混合物，温度控制在-5?时，搅拌侠缓 慢滴加40%硫酸，控制温度在-4~0?加算完毕，pH约1.5,继续搅拌90min后静 置，结晶，抽滤，得黃橙红色粉末或短针状亚硝基酚。按配比量加入硫化钠和水于 三口烧瓶中，加热搅拌，待硫化钠完全溶解后把温度调至40?,搅拌侠加入亚硝基 酚(omin内加完)，控制温度在38~48?,加料完后继续搅拌15min,待液体呈棕黑色 时，加入原体积4~5倍水稀释，继续搅拌，并加入20%稀硫酸调pH8、9至稳定不 变，反应温度，40?至液面起泡时止。然后冷却结晶，抽滤，活性炭脱色后，加入 10%氢氧化钠中和至Ph7,并加入少许NaS03,间断搅拌降温至25?以下，析出结 晶，抽滤得对氨基苯酚。

再在三口烧瓶中按配比加入物料(对氨基苯酚：乙酸S■•二1:1:. 3),回流搅拌反 应，温度升至120\\40?,保温lomin,冷却结晶，抽滤，用加入少许冰水冲洗，得 类口色结晶体为对乙酰氨基酚，产率

87%

(19) :以对疑苯乙酮为原料 于反应瓶中加入对羟基苯乙酮(2. 27g, 0. 02mol)盐 酸

羟胺(1. 53g, 0. 022mol)三乙胺(2. 26g, 0. 022mo 1)和乙醇(20ml),回流 2h 后,蒸 干，加乙酸乙酯(40ml)溶解，以水(20ml)洗涤，蒸干得白色固体

2 (2. 85g, 87. 4%)。乙酸乙酯重结晶得白色粒状结晶,mpl43〜145?。于反应瓶中加入

粗品2(1.0g.,0. 0067mol)的乙酸乙酯(10ml),于50、60?,滴加三氯氧磷(1. 2g ,

0. 0082ml)的乙酸乙酯溶液,2. oh后，冷却至室温。加乙酸乙酯(50ml),以水(50ml) 洗

涤，蒸干得粗品1 (0. 93, 93. 93%),用无水乙醇重结晶的口色结晶

1 (0. 75g, 80. 6%), mpl66、168?。

NOH

刈左丛牙乙型府

对乙腋輾弘K)

(20) :以硝基苯为原料 在三口瓶中加入250ml蒸憎水，依次加浓硫酸36“硝 基

苯60自十六烷基三甲基氯化氨0. 6g,催化剂(自制3%Pt/C催化剂)。通氮气置换 空气3次，再通氢气置换氮气3次，在连续通氢气，升温至90?,搅拌加快到 300r/min,分别记录通入氢气的流量与尾气的流量，计算吸收氢量。约反应3h结 束，再加入

56名硝基苯，冷却至温室，静置分层。水层调节pH至4X5,用甲苯- 苯胺(1:1)溶液30ml分次萃取,合并有机层。调节母液pH二7. 5,加入NaSO3析出 沉淀，用水蒸汽

蒸镭蒸出剩余硝基苯，苯胺等杂质，趁热加入乙酊-乙酸(2:1)溶液 25g,于100?下反应3h.冷却结晶，过滤得粗品，经精制干燥得产品48. 6呂,熔点 168〜170?,回收率

. 3%

(21)以对硝基苯酚为原料 在200ml高压釜中加入25g对硝基苯酚，75ml水,

0. 75g自制0. 8%Pd/C催化剂及0・66g助催化剂，密闭，用氮气置换空气三次，氢

气置换氮气三次。搅拌，升温至85?,以0. 6mPa氢压连续通氢约lh。降温至

40?,加入10名乙酊，重新加热至85 ?下通氢气至终点，冷却，出料。

在250nl三口瓶中加入氢产物,10g乙酊及0・5g还原剂,于100?反应3. 5h.热 过滤，回收催化剂，滤液冷却结晶。过滤，得粗产品，精制得对乙酰氨基酚，总收 率

84%。

NO OH

+tCH3COh(> NH?

NHCOCHa

(22) :对氨基酚乙酸在仲丁醇，磷酸，醋酸存在侠加热到100?,反应一定时间

后，真空蒸除溶剂可得到含量95%的APAP..

O

以P\\P为原料，醋酸和醋酊•混合液中，用5%Pd/C作催化剂，催化氢化继而乙 酰化，一步合成APAP,总收率为80%。美国专利采用5%Pd/C催化剂将PYP还原一

半 后加入乙酊，

使加氢与酰化同时进行，总售量81.2%o反应式为：

NH：

A. O

HO—NH—C'—C'H3 十 CH，CfX)H

Y

X() ?

采用Pd-La/C催化加氢一步合成的最佳工艺条件为:温度140?,压力0. 7Mpa, 时间2h,收率97%。PNP在硫酸，硼酸中与Pd混合，通入氢气，产物醸化可得

APAP,

硼离子可以和反应的副产物及有色物质络合，从而得到高纯度的APAPo

(23) ;先将对疑基苯乙酮胯化，再经Beckmann M排制得对乙酰氨基酚。用此法

将对疑基苯乙酮脖化后得对疑基苯乙酮胯，收率93. 5%,然后用HB分子筛作为催 化剂，以丙酮为溶剂，重排得对乙酰氨基酚，产率81.2%o Ghiaci等以丙酮为重排 反应溶剂，用AL-MCM-41分子筛作为重排反应催化剂，催化剂中磷酸含量30%时产 率达到最高值。

OU

小

COC1I3

Oil

fA] 催化册 一 rA

Be亦ann重排

OH

HJCH：=N-OH NHCOCII3

(24) ：对硝基苯酚钠是染料工业和农药，医药的中间体，该原料产量很大，成

本低廉。对硝基苯酚钠经盐酸酸化，铁粉-盐酸还原和乙酰化得到对乙酰氨基酚。 蒸憎水加热至98?,加入还原剂铁粉和盐酸，慢慢加入对硝基苯酚，反应结束后滤 去铁泥，于98?加入焦亚硫酸钠，再冷却至55^60?,重结晶后干燥即。

ONa OH OH OH

Fe.HCI AcOH

(23)以对氨基苯酚和乙酸酊为原料，以锌粉为抗氧化剂，以活性炭为脱色剂,

以稀乙酸为反应介质，采用微波辐射技术合成对乙酰氨基酚，产率可达81.2%o

OH

0

NH2

Ac?O.稀CH3COOH 锌粉，=活性炭

y

NHCOCHj